Kéri Pharma Akkreditált Távoktató Program - Archívum

Visszatérhet archív anyagaink listájához, ha ide kattint.

2002. augusztus - szak: bőrgyógyászat, gyógyszerész
Megjelent a Gyógyszereink című folyóirat 51. évfolyam (2001) 2. számában a 60-68. oldalakon. A kiadó a közléshez hozzájárult.

FOKOZÓDÓ BAKTERIÁLIS REZISZTENCIA*
(Súlyos, valódi probléma vagy az újabb és újabb antibiotikumok előállítását indokoló "slogen")

LUDWIG ENDRE DR.

A baktériumok antibiotikumok elleni rezisztenciája elkerülhetetlen következménye az antibiotikumok alkalmazásának. A rezisztencia kialakulásának mértéke baktérium speciesenként és antibiotikumonként változik, az összefüggés az antibiotikum alkalmazás és a rezisztencia mértéke között többnyire komplex, nem egyszerűen lineáris. A Gram pozitív baktériumok antibiotikum rezisztenciájának következtében eljutottunk oda, hogy lehet olyan kórokozó, amelynek kezelésére csak egy-egy antibiotikum áll rendelkezésre, vagy ismét kezelhetetlenné vált, a Gram-negatívok esetében pedig az adható antibiotikumok köre szűkült be jelentősen. A klinikai gyakorlatban a legnagyobb problémát - nemcsak rezisztenciájuk, hanem gyakoriságuk miatt is,- az enterococcusok, staphylococcusok, a Pseudomonas aeruginosa és az Acinetobacter baumannii jelenti. Szükség van tehát új antibiotikumokra, azonban az eddigi tapasztalatok szerint csak új antibiotikumok bevezetésével nem lehet a rezisztencia problémát megoldani. Ugyanilyen fontos az antibiotikumok ésszerű és optimális alkalmazása a rezisztens baktériumok kiválogatódásának lehető csökkentése céljából és a hatékony infekció kontroll a rezisztens baktériumok terjedésének megakadályozásához. Bármelyik is hiányzik a három közül, az infekciós betegségek ellátásának hatékonysága csökken, költsége pedig nő.

Az az észlelés, hogy a baktériumok rezisztensek tudnak lenni az antibiotikumokkal szemben, gyakorlatilag egyidős az antibiotikumokkal. Már Fleming maga is észlelt penicillinre rezisztens Staphylococcus aureus törzseket. A versenyfutás a gyógyszerfejlesztés és a baktériumok között azóta is tart és feltehetően még sokáig folytatódik, miközben hol az antibiotikumok, hol a baktériumok jutnak előnyhöz. '
A modern világ számtalan módon és helyen avatkozik bele a környezetünket alkotó élővilágba, az antimikróbás hatású anyagok is ezen faktorok közé tartoznak. A bakteriális rezisztencia jelensége valójában nem más, mint a mikroorganizmusok populációiban bekövetkező olyan változás, amit a változó környezeti viszonyokhoz való "alkalmazkodás" kényszere indukál. Az antibiotikum alkalmazás valójában csak szelektál: elpusztítva a gyengét, teret kínál a baktériumpopulációban eleve jelenlevő rezisztens egyedek szaporodásához.
Az antibiotikum alkalmazás óhatatlanul együtt jár a bakteriális rezisztencia jelenségével, ez az elmúlt 50 év egyik nagy tanulsága. Azonban azt is fel kellett ismerni, hogy a rezisztencia kialakulása és az egyes antibiotikumok alkalmazása közti összefüggés igen bonyolult, és nem valami egyszerű lineáris korrelációról van szó. Az összefüggések felismerése csak lassan megy, de kétségtelenül gyorsulóban van: a lökést a veszély felismerése adta (Magyarországot ez a felismerés még nem igen rázta meg), annak felismerése, hogy globális és földrajzilag nem izolálható jelenségről van szó, hogy bizonyos multi-rezisztens baktériumok nem, vagy csak alig kezelhető orvosi problémát idéznek elő, és nem utolsósorban egyre növekvő gazdasági terhet is jelentenek.

Antibiotikum alkalmazás és rezisztencia

Az antibiotikumok szelekciós hatása azon alapszik, hogy kedvező körülményeket teremtenek azon baktériumok szaporodásához, amelyek vagy exogén eredetű rezisztencia géneket szereztek, vagy spontán kromoszóma mutáció révén váltak rezisztenssé.
Amennyiben a rezisztencia exogen gén beépülésének következménye, az antibiotikumok szelekciós nyomásának addig nincs hatása, ameddig ez a gén a baktériumpopulációban meg nem jelenik. Ha azonban a rezisztencia gén egy baktériumba már bekerült, akkor nemcsak a klonális szaporodás indulhat meg, hanem a rezisztencia gén átvitele is más baktérium egyedekbe illetve speciesekbe. Így a plazmidon vagy transposonon kódolt rezisztencia „járványszerűen" terjedhet, nemcsak azonos, hanem különböző baktérium speciesek tagjai között is. Ezzel szemben, ha a rezisztencia kromoszomális mutáció következménye, többnyire elég nagy egy baktériumpopuláció ahhoz, hogy legyen benne néhány eleve rezisztens mutáns, amely az érzékeny egyedek elpusztításában jelentkező szelektív nyomás következtében szaporodásnak indulhat (8).
Érdemes a rezisztenciával kapcsolatos néhány, a klinikai gyakorlat számára is fontos ismeretet megemlíteni
1. A legfontosabb rezisztencia mechanizmusok:
- az antibiotikum molekulát hasító, modifikáló enzimek termelése;
- antibiotikum kötőhely változás;
- sejtfal permeabilitás csökkenés;
- efflux (a sejtbe már bejutott antibiotikum gyors kipumpálása).
2. A baktériumokban számos rezisztencia mechanizmus található, egy baktériumban egyszerre 2-3 rezisztencia mechanizmus is jelen lehet ugyanazon antibiotikummal szemben.
3. Az antibiotikum hatását egy baktériummal szemben az úgynevezett minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározásával jellemezzük. A MIC az a standard körülmények között, in vitro meghatározott minimális antibiotikum koncentráció, amivel a vizsgált baktérium törzs meghatározott mennyiségének szaporodását gátolni lehet. A hatékony antibiotikum terápia alapfeltétele, hogy a terápia során, az infekció helyén az adott antibiotikum koncentrációja meghaladja a baktérium MIC értikét. A szokásos dozírozással elérhető antibiotikum koncentráció jelentősen meghaladj a legtöbb érzékeny kórokozó MIC értékét, a terápia sikeres lesz.
A rezisztencia abban nyilvánul meg, hogy a MIC érték megemelkedik. A kromoszómális mutáció következtében a MIC emelkedés lehet kisebb mértékű, fokozatos amely a mutációk számával lépcsőzetesen emelkedik, míg a bontó vagy modifikáló enzimek termelése sokszor akár ugrásszerű MIC érték emelkedéshez is vezet.
A MIC érték emelkedés klinikai következménye a változás nagyságától fúgg: 1. amennyiben az emelkedett MIC érték meghaladja az antibiotikummal a szövetekben terápiásan elérhető koncentrációt, akkor klinikailag is rezisztenciáról van szó. 2. Ha a MIC értéke a szokásos dózissal elérhető antibiotikum koncentrációt eléri vagy épp, hogy meghaladja, az antibiotikum dózisának (így koncentrációjának) emelésével kompenzálni lehet a baktérium érzékenységének csökkenését. 3. Ha az emelkedés kicsi és az emelkedett MIC érték is alacsonyabb, mint az antibiotikummal elérhető koncentráció, a változásnak nincs klinikai jelentősége.
4. Egy antibiotikum csoport egyes származékai között többnyire legalábbis részleges keresztrezisztencia van. Van, amikor a rezisztencia az összes származékot azonos mértékben érinti (a baktérium a csoport összes tagjára rezisztens lesz), más esetekben a MIC emelkedés származékonként különbözik, így az egyik hatástalan lesz, a másik még aktív marad.
5. A baktériumok egyszerre - különböző mechanizmusokkal - többféle, egymástól struktúrájában alapvetően eltérő antibiotikummal szemben is rezisztensek lehetnek. A multirezisztens törzsek különösen megnehezítik a beteg kezelését, hisz alig marad, ha marad, hatékony antibiotikum.
6. A megszerzett rezisztenciát a baktériumok nem vesztik el, állandó tulajdonságukká válik.
7. Általában azt tartjuk, hogy egy antibiotikumra azért válik rezisztenssé egy baktérium, mert azt az antibiotikumot sokat alkalmazzuk. Ugyanakkor előfordul az is, hogy egy antibiotikum alkalmazása nemcsak saját maga, hanem más antibiotikumra rezisztens baktériumpopulációt is szelektál.
8. A rezisztencia kialakulásának kedvez, ha egy földrajzi egységben (országban vagy intézményben, osztályon) kevés fajta antibiotikumot alkalmaznak nagy mennyiségben - ez az antibiotikum alkalmazás magas szelekciós nyomást jelent. Fordítva, minél heterogénebb az antibiotikum alkalmazás, annál kisebb a szelekciós nyomás.
9. Kis dózisú antibiotikumot alkalmazva (az átlagos MIC értéket épp, hogy elérő) viszonylag alacsony koncentrációt érünk csak el, amivel elpusztítjuk az érzékeny törzseket, teret engedve az eleve ott lévő, kevésbé érzékeny vagy rezisztens törzsek elszaporodásához. A kis dózisú antibiotikum alkalmazás, különösen, ha ez tartós, a legjobb eszköz a bakteriális rezisztencia indukálására. Ennek fordítottja is igaz: nagy dózissal, magas koncentrációval el tudjuk pusztítani a baktériumpopuláció kevésbé érzékeny egyedeit is, ezek így nem szelektálódnak, nem gerjesztünk rezisztenciát. A modern antibiotikum alkalmazás elve tehát: hatékony, magas koncentrációt biztosító antibiotikum adása a lehető legrövidebb ideig.
10. A baktériumok antibiotikum rezisztenciájának kialakulásával és epidemiológiájával kapcsolatosan tudásunk még meglehetősen hiányos. Nem igazán világos, hogy miért van olyan baktérium, amelyik a kiterjedt antibiotikum alkalmazás ellenére érzékeny maradt, mint pl. a Streptococcus pyogenes vagy a spirochéták a penicillinre, vagy miért csak 30-40 évvel a penicillin bevezetése után váltak a Streptococcus pneumoniae törzsek rezisztenssé a penicillinre. Vannak azonban olyan baktériumok, amelyek könnyen és gyorsan válnak rezisztenssé az antibiotikumokkal szemben (Pseudomonas aeruginosa). Bizonyos kórokozók esetében a rezisztenciát jelentő MIC érték egy adott antibiotikummal szemben stabil marad (pl. Staphylococcus aureus oxacillin), míg a Streptococcus pneumoniae MIC értéke a penicillinnel szemben emelkedik.

Gyakori kórokozók antibiotikum rezisztenciája

Streptococcus pyogenes

A Streptococcus pyogenes a penicillin G-re ma is éppen olyan érzékeny, mint volt 50 évvel ezelőtt.
A makrolidekkel szemben mutatott rezisztencia mértéke meglehetősen szorosan korrelálva követi a makrolid fogyasztás mértékét. Magyarországon a rezisztencia jelenleg 5% alatt van, de a finn (11) vagy észak-olasz (4) példa jól mutatja, hogy a kiterjedt makrolid alkalmazás következtében a rezisztencia 20-40%-ra emelkedhet. A makrolid fogyasztás csökkenése a rezisztencia csökkenését eredményezi.
A Streptococcus pyogenes makrolid rezisztenciája jelenleg nem jelent terápiás gondot Magyarországon.

Streptococcus pneumoniae

A Streptococcus pneumoniae évtizedeken keresztül érzékeny maradt a penicillinre illetve a béta-laktám antibiotikumokra, az első jelzések a penicillin rezisztencia megjelenéséről a 70-es években érkeztek, világméretű problémává a 80-as évek végére váltak. Magyarországon az OKI adatbázisa szerint már a kora 70-es években jelentős volt a pneumococcusok penicillin rezisztenciája, bár erre akkor senki sem figyelt fel. Az első közlemény Marton Anna nevéhez fűződik (10), aki a rendkívül magas rezisztencia adatokkal világszerte óriási feltűnést keltett. Mindenhol a világon észlelhető, hogy a gyermekkori nem-invazív infekciókban, mint pl. otitis, kb. 20%-kal magasabb a penicillin rezisztencia aránya, mint a felnőttkori pneumoniákból izolált törzsek között. Ezt az arányt jól mutatja a Szent László Kórház betegeiből 2000-ben izolált kórokozók érzékenységének megoszlása is (3): a fülből izolált pneumococcusok jóval nagyobb hányada mutat mérsékelt vagy magas fokú rezisztenciát, mint a vérből vagy liquorból izolált kórokozóké (I. táblázat).

I. táblázat
A Streptococcus pneumoniae penicillin rezisztenciája a Szent László Kórház anyagában 2000-ben

PENICILLIN

 Összesen

Orr

Torok

Köpet trachea,

bronchus

Fül

Sinus

Vér

Liquor

Vizelet

Érzékeny≤ 0.06 mg/l

250

85

24

29

36

16

37

19

4

Mérsékelten
érzékeny 0,06-1 mg/l

61

27

5

6

20

1

1

1

 

Rezisztens*≥ 1mg/l

21

10

2

2

5

1

1

-

 

* 14 mg/1= 6

A pneumococcusok béta-laktám antibiotikumok iránti rezisztenciája a baktérium sejtfalában lévő úgynevezett penicillin kötő fehérjék struktúrájának (aminosav szekvenciájának) megváltozásán alapszik. A béta-laktámok kötődése az egyes származékokat azok különböző szerkezete miatt - különböző mértékben érinti. A viszonylag kismértékű MIC emelkedés miatt a penicillin származékok közül az ampicillin/amoxicillin, a kefalosporinok közül a cefuroxim, cefotaxim, ceftriaxon tartotta meg leginkább hatékonyságát, a karbapenemek (imipenem, meropenem) szintén hatékonyak maradtak. Légúti infekciók, mint pneumonia, otitisek, sinusitisek kezelésében a penicillin illetve ampicillin MIC értékének kis emelkedése (MIC 1 mg/l alatt) az említett antibiotikumok szokásosnál nagyobb dózisának adásával kompenzálható (6), a magas fokban rezisztens pneumococcusok (4 mg/l felett) azonban már csak más antibiotikumokkal kezelhetők. Az utóbbi évek riasztó jelensége, hogy a pneumococcusok rezisztenciájának mértéke tovább nő, megjelentek 16-32 mg/l MIC értékű pneumococcusok. A Szent László Kórház anyagában a 10, magasan penicillin rezisztens izolátum közül 6 mutatott 4 mg/l-nél magasabb MIC értéket és volt egy 32 mg/l-es MIC értékű törzs is.
A pneumococcusok penicillin rezisztenciája más antibiotikumok elleni rezisztenciával társul, a kórokozók döntő többségében a makrolidek, tetraciklinek, kotrimoxazol hatásvesztését is észleljük (10). A fluorokinolonok hatékonyságát a penicillin rezisztencia megjelenése, eddigi megfigyelések szerint nem befolyásolja. Figyelemre méltó epidemiológiai felismerés, hogy a penicillin rezisztens pneumococcusok szelekciójában a makrolideknek, kefalosporinoknak és szulfonamidoknak is szerepük van (5).
A penicillin rezisztencia megjelenésének következményei a klinikumban:
1. Akut otitis media, sinusitis
Empirikus terápiában az emelt dózisú amoxicillin, 80-90 mg/testsúlykg (40 mg/testsúlykg helyett) javasolt.
2. Felnőttkori pneumoniában - életkor, társbetegség figyelembevételével (6)
Empirikus terápia: amoxicillin (2-3 g/nap), amoxicillin/klavulánsav vagy ampicilllin/szulbaktam, cefuroxim vagy cefotaxim/ceftriaxon.
Nem javasolható: kefalexin, cefaklor, cefixim, ceftibuten, cefoperazon, ceftazidim.
Makrolid vagy doxiciklin: csak fiatal, társbetegségben nem szenvedő beteg esetében.
Új fluorokinolon: súlyos esetben, béta-laktóm alternatívájaként, vagy ha a kórokozó penicillin MIC értéke meghaladja a 4 mg/l-t.
3. Meningitis
Empirikus terápia: ceftriaxon + vankomicin

Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium

Az enterococcusok az eleve kevéssé antibiotikumérzékeny mikróbák közé tartoznak. A ma ismert antibiotikumok között nincs egy sem, ami önmagában baktericid hatású lenne vele szemben, ezért a szisztémás infekciók kezelésére mindig antibiotikum kombinációt alkalmazunk, többnyire ampicillin + gentamicint.
Az enterococcus infekciók aránya az utóbbi évtizedben jelentősen megszaporodott, elsősorban a kiterjedt kefalosporin és fluorokinolon alkalmazás következtében, melyek hatástalanok az enterococcusokkal szemben. Az infekciók nagyobb száma mellett az antibiotikum rezisztencia fellépése is egyre nagyobb gondot jelent, bár ez még Magyarországot csak részben érte el.
A szisztémás infekciók kezelésének alapját képező bakteriális szinergizmus csak akkor érvényesül, ha a kórokozó mindkét komponensre érzékeny. Az Enterococcus faecium ampicillinnel szembeni természetes rezisztenciája mellett mindkét speciesben megjelent a gentamicin elleni magas rezisztencia is. Amennyiben a kórokozó rezisztens ampicillinre vankomicinnel kell helyettesíteni. Ha magas fokú gentamicin rezisztenciát észlelünk (itthon 33%), a kórokozó esetleg érzékeny lehet sztreptomicinre, ilyenkor ezt választjuk. Komplett aminoglikozid rezisztencia esetén a kombinációnak nincs értelme.
A 80-as évek közepén, elsősorban az Egyesült Államokban (2), de számos nyugat-európai országban is megjelemek az ampicillin mellett vankomicinre is rezisztens enterococcus törzsek (VRE). Ezek az amerikai intenzív osztályokon az összes enterococcusok mintegy 30%-át is kitehetik, itthon még ritkaság számba mennek, de előfordulnak. A vankomicin/teikoplanin rezisztens Enterococcus faecium törzsek kezelésére ma leginkább a kvinuprisztin/dalfoprisztin (Synercid) javasolható, bár még kevés a klinikai tapasztalat, a vankomicin rezisztens Enterococcus faecalis ellen jelenleg nincs megbízható hatékonyságú antibiotikum.

Az enterococcus rezisztencia klinikai következményei:
- ampicillin rezisztens - gentamicin érzékeny enterococcus esetében javasolt kezelés: vankomicin + gentamicin (vesefunkció, szérumszint monitorozás!)
- ampicillin érzékeny - gentamicin rezisztens, de sztreptomicin érzékeny enterococcus kezelése: ampicillin + sztreptomicin
- vankomicin rezisztens Enterococcus faecium okozta szisztémás infekció kezelése: kvinuprisztin/dalfoprisztin (Synercid)
- vankomicin rezisztens Enterococcus faecalis okozta szisztémás infekció kezelése: ? (kloramfenikol, kotrimoxazol ?)
- vankomicin rezisztens entrococcus okozta lokális infekció (pl. húgyúti): kotrimoxazol, tetraciklin, nitrofurantoin (antibiogram alapján).
A szisztémás VRE infekciók ellen egyértelműen hatékony terápia tehát nem áll rendelkezésre, emiatt a legfenyegetőbb nozokomiális fertőzések közé tartoznak.

Staphylococcus aureus és a koaguláz-negatív staphylococcusok

A penicillinnel szemben fellépő rezisztencia már a 40-es évek elején megjelem, majd fokozatosan terjedt. Ma a Staphylococcus aureus izolátumok kb. 95%-a penicillin rezisztens. Ez a rezisztencia béta-laktamáz termelésen alapszik, az ellenük kifejlesztett béta-laktamáz gátlók a roncsoló hatásukat kivédik. Hatékonyak az úgynevezett staphylococcus-ellenes penicillinek (meticillin, oxacillin) illetve 1., 2. generációs kefalosporinok (cefazolin, cefamandol, cefuroxim) is, amelyek struktúrájuknál fogva ellenállnak a béta-laktamáznak.
Ma az igazi problémát az úgynevezett meticillin/oxacillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA), illetve Staphylococcus epidermidis (MRSE) terjedése jelenti. Ez a rezisztencia a sejtfalban levő kötőfehérje változáson alapszik, az összes béta-laktóm antibiotikum hatástalanságát vonja maga után, béta-laktamáz gátlóval a rezisztenciát nem lehet áttörni. Magyarországon az MRSA gyakorisága 5% körül mozog, intenzív osztályokon 20% lehet. A koaguláz-negatív (elsősorban a Staphylococcus epidermidis) izolátumok kb. 30-50%-kal rezisztensebbek, mint a Staphylococcus aureus. A meticillin/oxacillin rezisztencia igen gyakran jár együtt más antibiotikumok (aminoglikozidok, fluorokinolonok) iránti csökkent érzékenységgel.
Ezen százalékok jelentőségének megértéséhez természetesen azt is tudni kell, hogy a staphylococcusok a leggyakoribb nozokomiális pathogenek, a postoperativ sebinfekciók, intravascularis katéterekhez, ortopédiai, idegsebészeti implantátumokhoz, shuntok-höz kapcsolt infekciók, illetve iv. kábítószer élvezők sepsisének, endocarditisének elsődleges kórokozói.
Az MRSA, MRSE okozta szisztémás infekciók kezelésében ma az elsőnek választandó (és egyetlen) antibiotikum csoport a glikopeptidek, így a vankomicin illetve a teikoplanin. Lokális infekcióban fluorokinolonok, tetraciklin, kotrimoxazol antibiogram alapján adhatók. Új terápiás lehetőséget jelent a közeljövőben megjelenő linezolid.
A vankomicin stabil, megbízható hatékonyságába vetett hit 1997-ben ingott meg, amikor először jelentették be (7) vankomioinre csökkent érzékenységű Staphylococcus aureus izolálását egy betegből. Ezeket azóta VISA (vankomicin intermediaer S. aureus) néven emlegetjük. Az eddig közölt VISA törzsek száma még nem nagy és csak vankomicinnel tartósan kezelt betegekből izoláltak ilyen specieseket, de nem kétséges, hogy e rendkívül gyakori kórokozó esetében a rezisztencia elterjedése katasztrofális következményekkel járna.
Az MRSA/MRSE törzsek nagyarányú előfordulásának következménye: vankomicin (adott esetben teikoplanin) empirikus adásának szükségessége, minden olyan esetben, amelyben nozokomiális staphylococcus infekció lehetősége és az MRSA erős gyanúja felmerül pl.:
- intravénás katéter asszociált sepsis/endocarditis
- lélegeztetett betegben kialakult késői nozokomiális pneumonia
- CAPD-hez kapcsolódó peritonitis illetve célzott kezelés során például postoperativ sebinfekcióban stb.

Bélbaktériumok

A bélbaktériumok (E. coli, Proteus spp, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella spp, Shigella spp) igen nagy százalékban váltak rezisztenssé a korábban jó hatású antibiotikumok többségével szemben. Így pl. a béta-laktámok elleni rezisztencia elsősorban béta-laktamáz enzim, az aminoglikozidok elleni rezisztencia ún. modifikáló enzimek termelésén alapszik, a fluorkinolonokra mutáció következtében fellépő kötőhely változás, illetve efflux miatt lesznek rezisztensek. Néhány gyakori Gram-negatív baktérium hazai rezisztenciáját (9) mutatja a II. táblázat.

Il. táblázat
Gram-negatív baktériumok antibiotikum rezisztenciája Magyarországon

 

Escherichia coli

Enterobacter spp

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

 

db

%

db

%

db

%

db

%

Amoxicillin/clav.

1272

7,09

2330

58,78

1642

99,15

959

52,75

Cefuroxim

550

3,21

1509

42,12

1664

98,99

1731

88,00

Ceftazidim

87

0,83

862

28,42

851

9,33

1173

62,13

Imipenem

7

0,20

28

1,78

729

9,19

9

0,47

Gentamicin

454

3,83

408

15,59

1576

22,72

1171

72,60

Netilmicin

204

1,50

432

13,44

1600

17,90

595

24,50

Amikacin

92

1,43

179

7,97

617

7,59

277

15,67

Ciprofloxacin

935

5,73

510

14,52

1828

19,89

1689

71,93

Az E. coli törzsek 30-40% körüli rezisztenciát mutatnak az ampicillin/amoxicillinre, de a béta-laktamáz stabil aminopenicillinek illetve a 2., különösen a 3. generációs kefalosporinok változatlanul hatékonyak. Klinikai szempontból jelentős a kotrimazollal, doxiciklinnal szembeni 30-40%-os rezisztencia is. A fluorokinolonok 10-15 éves alkalmazása a várakozással ellentétben már jelentősnek mondható, 5% körüli rezisztenciát eredményezett a ciprofloxacinnal, ofloxacinnal szemben sok országban (Magyarországon is).
Jelentős problémát okoz a Klebsiella és Enterobacter speciesek különböző típusú béta-laktamáz enzim termelésén alapuló rezisztenciájának elterjedése a kefalosporinokkal szemben. A Klebsiella esetében a rezisztencia gyakorlatilag az összes kefalosporin származékot hatástalanná teszi az ún. széles-spektrumú béta-laktamáz enzim termelése következtében, míg az Enterobacter törzsek kromoszómális, indukálható béta-laktamáza hatástataníthatja a terápia kezdetén még hatékony kefalosporin származékot. Az utóbbiakkal szemben csak a karbapenemek mutatnak megbízható hatékonyságot, a fluorokinolonok is csökkent értékűek.
A Salmonella és Shigella törzsek jelentős szulfonamid, doxiciklin és ampicillin rezisztenciát mutatnak (III. táblázat). Ellenük a fluorokinolonok, a 3. generációs kefalosporinok még megfelelő aktivitással rendelkeznek.

III. táblázat
Enteralis kórokozók antibiotikum rezisztenciája Magyarországon

 

Salmonella*

Shigella.flexneri

Shigella sonnei

 

db

%

db

%

db

%

Ampicillin

1432

11,40

211

92,54

151

41,94

Amoxicillin/clav

166

3,61

11

13,25

12

6,78

Ceftriaxon

2

0,14

0

0,00

0

0,00

Ofloxacin

22

0,32

1

0,75

0

0,00

Ciprofloxacin

4

0,04

1

0,63

2

0,72

Tetracyclin

1876

16,81

167

80,68

59

18,85

Sumetrolim

1303

10,42

201

85,90

300

83,10

*Nem S. typhi vagy paratyphi törzsek

Nem-fermentáló Gram-negatív baktériumok

Pseudomonas aeruginosa

Speciális sejtfal szerkezete és rendkívüli változékonysága a legnagyobb terápiás problémát jelentő nozokomiális pathogénné teszi a Pseudomonas aeruginosát. Számos rezisztencia mechanizmus mutatható ki benne és igen gyakran válik multirezisztenssé: gyakran csak egy-két antibiotikumra érzékeny. A hazai országos rezisztencia adatok szerint nincs olyan antibiotikum, amely ellen a Pseudomonas aeruginosa ne lenne legalább 8-10%-ban rezisztens.

Acinetobacter baumannii

Az Acinetobacter baumanni igazi nozokomiális kórokozó, ami az utóbbi 10 évben kezdett igazán elterjedni és ma Magyarországon az egyik leggyakoribb kórokozó az intenzív osztályokon. Az összes elérhető antibiotikum közül csak a karbapenemek (imipenem, meropenem) maradtak hatékonyak annyira, hogy empirikus terápiában nagy biztonsággal alkalmazhassuk őket.

A Gram-negatívok antibiotikum rezisztenciájának klinikai következményei

A rezisztencia kialakulásának következtében jelentősen beszűkült a béta-laktamáz érzékeny penicillin származékok (penicillin, ampicillin, amoxicillin), valamint a kotrimoxazol, doxiciklin, első generációs kefalosporinok alkalmazási területe. Ezek empirikus terápiában súlyos infekciók kezelésében már nem jönnek szóba, legfeljebb kombináció tagjaiként. A viszonylag magas, 30-40% körüli E. coli rezisztencia miatt reális a terápiás kudarc lehetősége nem-komplikált húgyúti infekciók, cholecystitisek kezelésekor. A salmonella, shigella infekciók antibiotikum kezelésében sem lehet ezekre a szerekre mindig számítani (ami nem is annyira Magyarországon, inkább a fejlődő világ országaiban jár súlyos következményekkel).
A másik jelentős problémakör a Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Acinetobacter spp, Klebsiella spp., rezisztenciája, amelyek a staphylococcusokkal és enterococcusokkal együtt a súlyos nozokomiális infekciók leggyakoribb kórokozói. Végignézve a hazai rezisztencia adatokat (amelyek egy intenzív osztályon nyilván még magasabb számokat mutatnak), jól látható, hogy nincs olyan antibiotikum, amely önmagában a potenciálisan szóba jövő kórokozók teljes spektrumát 95%-os biztonsággal lefedné.

Van-e szükség új antibiotikumokra?

A válasz egyértelmű igen.
Természetesen nem olyan "új" antibiotikumra gondolva, aminek klinikai hatékonysága nem vagy alig különbözik a meglevőkétől, hanem olyanra, amely valódi klinikai előnyökkel jár. Nem véletlen, hogy vannak olyan - nyilván túlzó - vélemények, amelyek a preantibiotikum és antibiotikum periódus után már a közelgő postantibiotikum éráról beszélnek.
A Gram-pozitív baktériumok antibiotikum rezisztenciájának következtében eljutottunk oda, hogy lehet olyan kórokozó, amelynek kezelésére csak egy-egy antibiotikum áll rendelkezésre, vagy ismét kezelhetetlenné váltak, a Gram-negatívok esetében az adható antibiotikumok köre szűkült be jelentősen.
A rezisztencia adatok súlyának megfelelő realizálásához még két tényt kell figyelembe venni:
1. Több klinikai vizsgálat bizonyítja, hogy súlyos, életveszélyes infekció esetén kb 20%-kal több beteg hal meg inadekvát antibiotikum kezelés mellett, mint adekvát antibiotikum terápiában részesülő.
2. Nem leírt, de elfogadott nemzetközi szakmai és etikai konszenzus szerint, empirikus terápia során olyan antibiotikumot (kombinációt) kell a súlyos beteg kezelése során adni, ami legalább 90-95%-os valószínűséggel hatékony a szóba jövő kórokozók ellen.
Ezen szempontok alapján nyilvánvaló, hogy a magas rezisztencia adatok rendkívüli mértékben korlátozzák az adható antibiotikumok számát, illetve sok esetben kombináció adására kényszerítik az orvost.
A bakteriális rezisztencia kialakulása elválaszthatatlan az antimikróbás hatású gyógyszerek alkalmazásától, függetlenül attól, hogy az a humán gyógyászatban vagy az állattenyésztésben történik (1). A medicina fejlődése következtében egyre nagyobb lesz az infekcióra fokozottan hajlamos populáció aránya, a globalizáció következtében pedig a bakteriális rezisztencia is globalizálódik. A 60-70es években elterjedőben volt az a tévhit, hogy az infekciós megbetegedések kérdése megoldott. Ma már tudjuk, hogy pont az ellenkezője igaz. Tény, hogy eltűntek (legalábbis a fejlett országokban) a korábbi századok pusztító járványai, de helyettük jelentkeztek a nozokomiális infekciók, az AIDS, a csökkentimmunitású betegekben fellépő infekciók stb. E rövid közlemény csak néhány fontos és a hazai gyakorlatot érintő kérdéssel foglalkozott, anélkül, hogy szóba került volna, pl. a multirezisztens Mycobacterium tuberculosis vagy akár a rezisztens malária okozta megbetegedések problematikája. Hazai adat nem áll rendelkezésre, de mindenesetre figyelemre méltó, hogy az Egyesült Államokban 1980 és 1992 között az infekciónak betudható halálozás 58%-kal emelkedett (11 ).
Szükség van tehát új antibiotikumokra, azonban nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy az eddigi tapasztalatok szerint csak új antibiotikumok bevezetésével nem lehet a rezisztencia problémát megoldani. Ugyanilyen fontos az antibiotikumok ésszerű és optimális alkalmazása a rezisztens baktériumok kiválogatódásának lehető csökkentése céljából és a hatékony infekciókontroll a rezisztens baktériumok terjedésének megakadályozására. Bármelyik is hiányzik a három közül, az infekciós betegségek ellátásának hatékonysága csökken, költsége pedig nő.

Függelék

A Magyarországon használatos fontosabb antibiotikumok felosztása és készítmény nevei:

Béta-laktárnok
Penicillinek
Penicillin-G és -V
benzilpenicillin (Penicillin, Promptcillin, Retardillin)
fenoximetilpenicillin (Vegacillin, Oxybion, Ospen)
penamecillin (Maripen)
Amino-penicillinek
ampicillin (Semicillin, Penstabil, Ampicillin,
Ampicillin-K, Huma-ampicillin, Pentrexyl, Ampizis, Standacillin)
bakampicillin (Penglobe)
amoxicillin (Amoclen, Amogal, Amoxicillin, Amoxicillin Pharmavit, Humamoxin, Amoxi Wolf, Ospamox, Doumox, Clonamox, Moxypen)
Béta-laktamáz-gátló és penicillin kombinációk
ampicillin/szulbaktam (Unasyn)
amoxicillin/klavulánsav (Augmentin,
Amoksiklav, Aktil)
piperacillin/tazobactam (Tazocin)
Staphylococcus-ellenes penicillinek
oxacillin (Oxacillin, Prostaphlin)

Cefalosporinok
1. generációs cefalosporinok
cefalexin (Cephalexin, Ospexin, Pyassan, Keflex, Servispor)
cefazolin (Totacef, Kefzol) cefadroxil (Duracef)
2. generációs cefalosporinok
cefaklor (Ceclor, Cecloretta)
cefoxitin (Mefoxin)
cefuroxim (Zinacef, Zinnat, Cexim)
cefamandol (Mandokef, Cefam)
3. generációs cefalosporinok
cefotaxim (Claforan)
ceftazidim (Fortum)
ceftriaxon (Rocephin)
ceftizoxim (Epocelin)
cefoperazon (Cefobid)
ceftibuten (Cedax)
cefixim (Suprax)
ceftazidim (Fortum)
ceftriaxon (Rocephin)
ceftizoxim (Epocelin)
cefoperazon (Cefobid)
ceftibuten (Cedax)
cefixim (Suprax)
4. generációs cefalosporinok
cefpironum (Cefrom)
cefepim (Maxipim)
Carbapenemek
imipenem (Tienam)
meropenem (Meronem)
Aminoglikozidok
streptomicin (Streptomicin)
gentamicin (Gentamicin, Septopal, Gentamicin K)
tobramicin (Brulamycin)
amikacin (Amikin, Likacin)
netilmicin (Netromycin)
Kinolonok, fluorokinolonok
Kinolonok
nalidixsav (Nevigramon)
oxolinsav (Gramurin)

Fluorokinolonok
norfloxacin (Nolicin)
pefloxacin (Péflacine, Abaktal, Péflacine monodózis)
ofloxacin (Tarivid, Tarivid Richter)
ciprofloxacin (Ciprobay, Ciprobay Uro)
levofloxacin (Tavanic)

Makrolidok
eritromicin (Eryc, Erythrotrop, Erythromycin laktobionát, Erythran, Meromycin, Ilosone, Servitrocin)
spiramicin (Rovamycin)
roxitromicin (Rulid, Rulid PAED)
jozamicin (Wilprafen)
klaritromicin (Klacid)
azitromicin (Sumamed)
diritromicin (Dynabac)

Tetraciklinek
doxiciklin (Doxiciklin Chinoin, Doxiciklin Al, Doxiciklin Pharmavit, Docyhexal, Huma-Doxylin, Doxypharm-100, Microdox, Servidoxyne, Tetanum, Vibramycin, Doxiciklin Human)
oxitetraciklin

Kloramfenikol
kloramfenikol (Chlorocid)
Glikopeptidek
vankomicin (Vancocin CP, Vankomicin)
teikoplanin (Targocid)
Linkózamidok
klindamicin (Dalacin C, Klimicin)
Rifamicin
rifampicin (Rifamed, Tubocin)
rifabutin (Mycobutin)

Szulfonamidok és trimetoprim

szulfametoxazol/trimetoprim (Sumetrolim, Bactrim, Co-Trimoxazol Forte Pharmavit, Cotrimel, Huma-Trimel)
sulfadimidin/trimetoprim (Potesept)
Nitroimidazolok
metronidazol (Klion)

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Ezúton is megköszönöm dr. Bán Évának, hogy a kézirat szakmai ellenőrzésével, értékes tanácsaival segítette munkámat.

IRODALOM:
1. Aarestrup F.M.: Association between the consumption of
antimicrobial agents in animal husbandry and the occurence of resistant bacteria among fond animals. International Journal of Antimicrobial Agents 12, 279-85 ( 1999). - 2. Banerjee S. N. és mtsai: Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in the Unites States, 1980-1989. American Journal of Medicine 91, (3B), 86-89 (1991) - 3. Bán Éva: Streptococcus pneumoniae penicillin rezisztenciája a László Kórház anyagában, 2000-ben. Személyes közlés. - 4. Cocuzza C.E. és mtsai: High incidence of erithromycin resistant S.pyogenes in Monza (Northern Italy) in untreated children with symptoms of acute pharyngotonsillitis: an epidemiological and molecular study. Microbiological Drug Research 3, 371-378 (1997) - 5. Goldstein F. W.: Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: selection by both beta-lactam and non-beta-lactam antibiotics. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 44, 141-144 (1999) 6. Heffelfinger J. D. és mtsai: Management of communityacquired pneumonia in the era of Pneumococcal resistance. Archíves of Internal Medicine 160, 1399-1408 (2000) - 7. Hiramatsu K. és mtsai: Meticillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 40, 135-136 (1997) - 8. Hooper D. C.: New uses for new and old quinolones and the challenge of resistance. Clinical Infectious Diseases 30, 243-54. (2000)- 9. Johan Béla Országos Epidemiológiai Központ Módszertani Levelei 1999. - 10. Marton, A. és mtsai: Extremely high incidence of autibiotic resistance in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Hungary. Journal of Infectious Diseases 163, 542-548 (1991) - 11. Pinner és mtsai: Trends in infectious diseases mortality in the United States. JAMA 275, 189-193 (1996) - 12. Seppala H, és mtsai: The effect of changes in the consumption of macrolid antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. New England Journal of Medicine 337, 441-446 (1997)

E. Ludwig : Increasing bacterial resistance
The development of bacterial resistance is an inevitable consequence of antibiotic use. The rate of resistance depends on both the particular bacterial species and the antibiotic. The relationship between antibiotic consumption and the rate of resistance is generally complex and not a simple linear correlation. The development of resistance resulted in the emerge of Gram-positive cocci that can not be treated with any of the available antibiotics or only one compound remained effective, in case of Gram-negatíve bacilli, the number of effective antibiotics is significantly reduced. In the clinical practice, because of their high resistance rate and incidence, the treatment of enterococci, staphylococci, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannü infections may pose severe problems. Thus we need new antibiotics, but according to the experiences, the introduction of new antibiotics does not solve alone the problem of resistance. The rational and optimal use of antibiotics in order to decrease the selection of resistant bacteria is of the same importance together with effective infection controll that prevent the spread of resistant germs. If only one is missing from the mentioned three factors, the effectiveness of the treatment of infectious diseases decreases and the cost of it increases.

dr. Ludwig Endre: Gyáli út 5-7. Budapest – 1097

Visszatérhet archív anyagaink listájához, ha ide kattint.

© Kéri Pharma