Kéri Pharma Akkreditált Távoktató Program - Archívum

Visszatérhet archív anyagaink listájához, ha ide kattint.

2003. augusztus - szak: gyógyszerész

Megjelent GYÓGYSZEREINK című folyóirat 2002. évfolyam 52. 64-68. oldalakon. A kiadó és a szerkesztőség a közléshez hozzájárult.

1Budai Irgalmasrendi Kórház, Belgyógyászati és Gasztroenterológiai Osztály
2Szt. László Kórház, IV. Belgyógyászati Osztály

LEHETŐSÉGEK ÉS REMÉNYEK A HEPATITIS VÍRUSFERTŐZÉSEK MEGELŐZÉSÉT CÉLZÓ VAKCINÁK ALKALMAZÁSÁRA*

CSEPREGI ANTAL DR.1, NEMESÁNSZKY ELEMÉR DR. 1,
TELEGDY LÁSZLÓ DR. 2

Az elmúlt két évtized tapasztalatai azt bizonyítják, hogy a hepatitis vírusfertőzések megelőzését szolgáló vakcinák az A- és B-vírusok ellen hatékony védelmet nyújtanak. A szerzők a formalin által ínaktivált hepatitis A vírus (HAV) és a rekombináns hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén(HBsAg)-t tartalmazó vakcinákkal szerzett eddigi tapasztalatokat és a jövőbeli lehetőségeket körvonalazzák. A kombinált HAV HBV vakcina javítja a "beteg-compliance"-t, hatékonyság és biztonság tekintetében megegyezik a monovalens vakcinákkal. Flexibilis módon adható, és gyorsított vakcinációs protokoll (< 4 hét) alkalmazásakor is megfelelő immunprotekciót biztosit. Az A- és B-vírus által okozott hepatitisek elleni védelem indikációs köre fokozatosan bővül. Hazánkban a HBsAg-pozitív anyák gyermekei, HBsAg-pozitiv személyek kontaktjai és az egészségügyi dolgozók térítésmentes védelmet élveznek a HBV ellen. A közelmúltban a serdülők teljeskörű HBV vakcinációja is elkezdődött. A HAV és HBV vakcinák alkalmazásának új indikációját jelenti a krónikus májbetegek és szervtranszplantációra váró betegek köre. Krónikus májbetegek akut HAV és HBV fertőzése sok esetben fulmináns lefolyású, és májelégtelenséghez vezethet. Child-Pugh B és C stádiumtú májcirrhosis és transzplantáció esetén nagyobb antigéndózis és új antigénkombinációt tartalmazó vakcinák adásától várható immunprotekció. A HAV és HBV prevakcinációs szűrése csak a veszélyeztetett csoportokban indokolt. Emlékeztető oltás adása HAV vakcinációt követően nem szükséges, ugyanakkor a veszélyeztetettek körében ötévente HBsAg-t tartalmazó booster-oltás biztosít megbízható védelmet.

Bevezetés

A hepatitis vírusok által indukált akut és krónikus májbetegségek hatékony kezelését és a vírusok teljes eradikációját lehetővé tevő terápiás lehetőségek (pl. alfa-interferonok, pegylált interferonok, ribavirin, lamivudin, stb.) köre örvendetesen bővül. Az elmúlt évek során akkumulálódott hazai tapasztalatok lényegében megegyeznek a nemzetközi szakmai konszenzusokban megfogalmazott eredményekkel melyek azt bizonyítják, hogy a hepatotrop vírusok sikeres eradikációjának valószínűsége ugyan növekszik, de az igen költséges és számos mellékhatással is kísért kezelések hatékonysága még ma sem haladja meg az 50-70%-ot.
A fenti tények valamint a vírushepatitisek magas "globális-prevalenciája" miatt egyre nagyobb hangsúlyt kap - és előtérbe kerül hazánkban is - a megelőzés kérdése. A vírusos hepatitisek prevencióját indokolttá teszi az a tény is, hogy az immunszupprimált betegek száma növekszik, akik fogékonyak hepatitisre, és körükben a fertőzés kronicitásának veszélye is jelentősen magasabb.

A vírushepatitisek immunprofilaxisának gyakorlati kérdéseit illetve hazai lehetőségeinket legutóbb 1998-ban foglaltuk össze [1]. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által meghirdetett hepatitis-B vírus (HBV) egész világra kiterjedő eradikációs programjához a serdülők teljeskörű vakcinációja révén 1999-ben Magyarország is csatlakozott. A biztonsággal alkalmazható, mellékhatásoktól gyakorlatilag mentes, tartós védettséget eredményező oltóanyagok elérhetőségét "csupán" anyagi (finanszírozási) problémák korlátozzák. Jelen munkánkban az elmúlt 5 év vakcinációs eredményeiről, a vírusos hepatitisek megelőzését szolgáló oltások indikációs körének bővüléséről adunk összefoglalást, és felvillantunk néhány olyan kérdést is, amelyben a jövő szakmai iránya már körvonalazódni látszik.

"Kombinált" hepatitis-A és -B vírusok elleni vakcina

Hatékony, biztonságos és tartós védettséget eredményező vakcinák mind a HAV, mind a HBV fertőzés megelőzésére rendelkezésre állnak. Részletes leírásuk, hatékonyságuk és mellékhatásaik összefoglalója az Orvosi Hetilapban korábban publikált munkánkban szerepel [1]. A hazánkban forgalomban levő HAV vakcinák formalin által inaktivált vírustörzseket tartalmaznak, amelyek a kezelést követően is megőrzik a protektiv immunválasz kialakulásához nélkülözhetetlen domináns epitópo(ka)t [2]. A forgalomban levő HBV vakcinák mind rekombináns módszerrel előállított felszíni (surface) antigént, HBsAg-t tartalmaznak, és immunogenitás és klinikai hatékonyság tekintetében gyakorlatilag azonos értékűek. A hazánkban törzskönyvezett illetve forgalmazott vakcinákat táblázatban foglaltuk össze (l. táblázat).

Az elmúlt években egyre növekvő igény, hogy kombinált vakcinák kerüljenek piacra nemcsak a hepatitis vírusok, de egyéb fertőző betegségek vonatkozásában is. Számos ilyen készítmény (pl. MMR = morbilli-mumpsz-rubeola vagy a DPT = diftéria-pertusszisz-tetanusz) már bizonyította hatékonyságát, illetve alkalmazásuk előnyeit és évek óta az "Oltási naptár" részét képezik [3]. A kombinált vakcinák száma a közeljövőben várhatóan növekedni fog, mivel alkalmazásuk "költséghatékony", és javul a betegek "compliance"-e is. A közelmúlt kutatási és fejlesztési munkák eredményét tükrözi egy kombinált oltóanyag [4], amely a HAV és a HBV ellen is egyidejűleg tartósan védelmet nyújt [4-6]. A gyermekek vakcinálására szolgáló készítmény 360 Elisa egység HAV antigént és 10 mg rekombináns HBsAg-t, - a felnőttek számára forgalmazott oltóanyag 720 Elisa egység HAV antigént és 20 mg HBsAg-t - tartalmaz. Bár a HAV elleni védelem vonatkozásában ezek a dózisok csupán 50%-át teszik ki a nem kombinált vakcinában alkalmazott mennyiségeknek, de három oltás szükséges a teljes védettség kialakításához. Az oltások beadásának időpontjai megegyeznek a HBV vakcináció során már ismert időpontokkal: 0. hónap, 1. hónap és 6. hónap. A kombinált vakcina mind az immunogenitás, mind a biztonság tekintetében azonos értékű a külön adott HAV és HBV vakcinákkal, és mellékhatások tekintetében sem észlelhető különbség a kombinált és a monovalens készítmény között [4-6]. A közelmúlt eredményei azt jelzik, hogy a kombinált HAV-HBV vakcina gyorsított (már az első hónapot követően!) és flexibilis módon biztos immunvédelmet nyújt [7, 8].

A hepatitis vakcináció lehetőségei hazánkban (Status presens)

Hepatitis A vírus

HAV fertőzés szempontjából fokozott kockázatúnak tekintendők a következő (beteg) csoportok:
- HAV endémiás területre utazók, hosszabb ideig ott tartózkodók, dolgozók;
- Foglalkozás körében HAV fertőzés által veszélyeztetettek (neonatológiai és gyermekgyógyászati osztályok dolgozói, gyermekintézményekben és fogyatékosok intézetében foglalkoztatottak, szennyvízzel és csatornahálózattal foglalkozó egyének);
- Immunszupprimált egyének (szervtranszplantáltak, HIV-fertőzöttek, krónikus májbetegek, intravénás drogélvezők, hemodializáltak, immunszuppressziv kezelésben részesülők);
- Életmódjuk miatt veszélyeztetettek (homoszexuális férfiak);
- 40 év feletti egészséges felnőttek, akik még nem fertőződtek hepatitis A vírussal.

A HAV fertőzés megelőzését célzó vakcináció indikációs körét két csoportra oszthatjuk: profilaktikus és posztexpozíciós oltások (II. táblázat). Meg kell állapítanunk, hogy hazánkban nincs olyan (beteg) csoport, akik HAV elleni vakcinációja kötelezően indokolt lenne. Konszenzus van az endémiás vidékre utazó személyek, a foglalkozás körében veszélyeztetettek, továbbá homoszexuális férfiak és az intravénás drogélvezők vakcinációjának kérdésében. Ezen betegcsoportok a vakcináció vonatkozásában kiemelt OEP-támogatásban nem részesülnek, és részben ezért is - a prevenció eredményével nem lehetünk elégedettek.

Hepatitis B vírus

- 1995-ben bevezetésre került a gravidák HBsAg-ra történő kötelező szűrővizsgálata, és a fertőzött anyák újszülöttjeinek passzív és aktív immunprofilaxisa is rutinszerűen megtörténik [1, 3].
- Az alacsony HBsAg prevalenciájú országokban (HBsAg hordozók gyakorisága <2%) a HBV fertőzés elsősorban szexuális úton történik [1, 2]. Jelentős szakmai eredmény, hogy 1999-ben hazánkban is elkezdődött a serdülőkorúak (általános iskola 8. osztályában) teljeskörű vakcinációja. A védettséget az "alapimmunizáció" (két egyhónapos időközzel adott oltás) és egy emlékeztető ("booster") oltás biztosítja [3].
- A hepatitis B az egészségügyi dolgozók legjelentősebb (védőoltással megelőzhető!) foglalkozási fertőzése. A betegektől származó vér illetve egyéb vizsgálati anyagok kezelésére vonatkozó rendszabályok betartása nem történik meg hiánytalanul. A műtéti és a belgyógyászati profilú osztályokon dolgozók akut hepatitis-B rizikója 18-szoros a nem egészségügyben dolgozó populációhoz viszonyítva [1]. A WHO Európai Regionális Irodája az ezredfordulóra valamennyi veszélyeztetett egészségügyi dolgozó aktív immunizálását tűzte ki célul. Örvendetes, hogy a vakcináltak száma egyre növekszik, de a teljes védettség elérésétől még igen távol vagyunk. Becsült adatok alapján állítható, hogy a betegekkel közvetlen kapcsolatot tartó egészségügyiek közel fele ezidáig védőoltásban nem részesült. Nyilvánvaló, hogy a költség-tényező ebben is szerepet játszik, hiszen ezt a foglalkozás-egészségügyi szolgáltatás részeként a munkáltatónak kellene fedeznie.
- A hemodializált betegek, és különösen azok, akik vesetranszplantációra várnak, - a HBV fertőzés fokozott kockázata miatt - B-vírus elleni védelme szakmailag indokolt. Az egészségesek védelmére alkalmazott vakcinák ilyen esetekben azonban csak a vakcináltak egy részében eredményeznek immunprotekciót [9]. Nagyobb egyszeri antigéndózis, hosszabb vakcinációs protokoll, alapvetően új összetételű (HBsAg-t és pre-S1 és -S2 fehérjét is tartalmazó) készítmények nyújthatnak segítséget ezen betegcsoport megnyugtató védelmének biztosításához [10-12].
- A következő kockázati csoportok térítésmentesen juthatnak a HBV vakcinához: egészségügyi dolgozók, hemodializáltak, HBsAg-pozitív anyák gyermekei és HBsAg-pozitív személyek közvetlen kontaktjai [1, 3].

Hepatitis vakcináció - A jövő lehetőségei

Krónikus májbetegek és szervtranszplantáltak hepatitis- A és -B vírus elleni vakcinációja
Számos tanulmányban megerősítést nyert, hogy krónikus májbetegekben és májtranszplantációra váró betegekben kialakuló akut hepatitis- A vagy -B vírus fertőzés klinikailag súlyos lefolyású lehet, és gyakran fulmináns májelégtelenséghez vezet [12, 13]. Míg a HAV vonatkozásában konszenzus van, a heveny hepatitis B súlyosságának és a vakcináció szükségességének kérdésében az irodalmi adatok nem egyértelműek, és a szakmai vélemények megoszlanak [12-15].
Publikált adatok arra utalnak, hogy a HAV és HBV vakcinák "mellékhatás-profilja" jó, és "megfelelően" immunogének, azaz bizonyítottan tartós és biztonságos protektív hatású antitest-választ váltanak ki mind enyhe, mind közepesen súlyos krónikus májbetegekben [12, 13]. Ugyanakkor Child-Pugh-B és -C stádiumú májcirrhosis illetve májtranszplantált betegek esetén a HAV vakcina az ajánlott dózisban alacsonyabb hatékonyságú, míg a HBsAg-t tartalmazó rekombináns vakcina adását követően csak igen gyenge antitest-válasz mérhető. Ezekben az esetekben nagy dózisú, több vakcinációból álló protokolltól és új összetételű vakcináktól várható meggyőző antitest-válasz [12].
Konszenzus van annak tekintetében, hogy a hepatitis A vírussal még át nem fertőződött krónikus májbetegek (és transzplantációra váró betegek) egyértelműen profitálnak a HAV elleni vakcinációból. A vakcinációt követően kialakuló védelem megfelelő, és független a májbetegség etiológiájától [16].
A hepatitis- B vírus szuperinfekció hepatitis- C vírussal krónikusan fertőzött egyénekben magában rejti fulmináns májbetegség kialakulásának kockázatát, ezért a HBV elleni vakcinációt az "Amerikai Guideline" is egyértelműen ajánlja. [15]. A Gasztroenterológiai Szakmai Kollegium illetve a Gasztroenterológiai Társaság Hepatológiai Szekciója is indokoltnak tartja azt, hogy az aktív vírusreplikációt mutató krónikus-C-s betegek preferáltan juthassanak hozzá a "kombinált" vakcinához. Az egyéb etiológiájú krónikus májbetegségek esetében a tapasztalatok arra utalnak, hogy a HAV elleni immunprotekció mellett HBV fertőzés ellen is szükséges a megelőző vakcináció [12]. A krónikus májbetegek és a májtranszplantációra váró betegek vakcinációját az új kombinált HAV-HBV vakcina jól, de a szakmai konszenzus gyakorlati megvalósítása csak nagyobb társadalombiztosítási támogatás esetén lenne elérhető.

40 év feletti anti-HAV szeronegativ egyének vakcinációja

Az egyes kockázati csoportok vakcinációjának létjogosultsága ma még vitatott. Az elmúlt évtizedben megfigyelt tendencia, hogy a felnőtt lakosság egyre alacsonyabb százaléka esik át gyermekkorban A-vírus hepatitisen. Ma már HAV fertőzés szempontjából kockázati csoportnak tekinthető a 40 év feletti felnőtt populáció, akik körében a fulmináns hepatitis-A valószínűsége sokszorosa a gyermekek és fiatal felnőttek körében tapasztalt gyakoriságnak. A vakcináció által biztosítható védettségük elérésére szükség lenne, de ehhez sem a vakcináció előtti szerológiai szűrés, sem a vakcináció egyéb technikai feltételei nálunk fejlettebb egészségüggyel rendelkező országokban sem állnak rendelkezésre.

Vakcináció előtti szerológiai szűrővizsgálatok szükségessége - Prevakcinációs szűrés

Hepatitis A vírus
Krónikus májbetegek esetén, különösen hepatitis-B és -C vírus indukálta májlesiókban, ahol az anti-HAV pozitivitás 30-75% közötti, a HAV szerológiai szűrése szakmailag indokoltnak tartható. Egyéb betegcsoportokban a költség-hatékonyságra vonatkozó elemzések adatai még hiányoznak illetve nem egységesek.

Hepatitis B vírus
Költség-hatékonyság elemzések eredményei arra utalnak, hogy a HBV fertőzés vakcináció előtti szerológiai szűrése (anti-HBc vagy anti-HBs) azokban a csoportokban indokolt, ahol a HBV kockázata jelentős ("veszélyeztetettek"). Ide tartoznak az egészségügyi dolgozók, a plazmakészítményekben részesülők, homoszexuális férfiak és intravénás drogélvező egyének [12]. A krónikus májbetegek "prevakcinációs screening"-jének tekintetében ma még egyértelmű konszenzus nem alakult ki, de a hepatológiai megbetegedés etiológiai vizsgálata során a hepatitis vírusfertőzésre utaló laboratóriumi paraméterek is részét képezik a kivizsgálási protokollnak.

Az emlékeztető ("booster') oltás kérdése

Hepatitis A vírus
Közelmúltban publikálásra került eredmények arra utalnak, hogy a formalin által ínaktivált HAV vakcina 12 évvel a vakcinációt követően is protektív ellenanyagválaszt indukál. Matematikai modellt alkalmazva kiderült, hogy a vakcináltak 20-30 évig is megbízható védettséget élveznek, jóllehet az antitest titerek évente csökkenő tendenciát mutatnak [17]. HAV vakcináció esetében tehát, a mai álláspont szerint, emlékeztető oltás adása nem indokolt.

Hepatitis B vírus
A rekombináns hepatitis B vakcinák igen hatékonyak: az esetek kb. 95-99%-ában protektív anti-HBs ellenanyagszintet eredményeznek egészséges gyermekekben és fiatal felnőttekben. Immunkompetens felnőttek közel 5%-ában nem következik be anti-HBs ellenanyag termelése. A 60 éves kor felett már csak a vakcináltak 60-70%-ában detektálható szerokonverzió [1, 10]. A HBV elleni immunizáció kulcskérdése nem a szerokonverzió (anti-HBs ellenanyag megjelenése) és az anti-HBs titer nagysága, hanem HBV fertőzéssel szemben megszerzett védettség. Több mint 5 évvel a vakcinációt követően a protektív anti-HBs titerrel rendelkezők 8-20%-ában már nem mutatható ki anti-HBs, míg az esetek további néhány százalékában csak alacsony (< 10 IU/ml anti-HBs) titerben van jelen a védettséget biztosító specifikus ellenanyag [1, 10]. Az "immunológiai memória" miatt a friss fertőzés antigén-ingere boosterhatás révén antitest termelést provokál még a lappangási idő alatt. Több tanulmány viszont olyan eseteket közöl, hogy a vakcinációt követően 8-10 évvel "szerokonvertált" egyénekben klinikailag manifeszt hepatitis -B zajlott le és anti-HBe ellenanyag jelent meg, és egyesek HBsAg hordozókká váltak [1].
Jelenleg az ötéves periódust követő emlékeztető oltás ("booster") tekintetében nincs egységes szakmai konszenzus. A fokozott rizikójú csoportok (pl. egészségügyi dolgozók és dializáltak) rendszeres anti-HBs szűrése, és protektiv titer hiánya esetén az emlékeztető oltás alkalmazása egyértelműen ajánlott.

Visszatérhet archív anyagaink listájához, ha ide kattint.

© Kéri Pharma