Kéri Pharma Akkreditált Távoktató Program - Archívum

Visszatérhet archív anyagaink listájához, ha ide kattint.

2003. december - szak: gyógyszerész

Megjelent Orvosi Hetilap 143. évfolyam (2002.) 52. számában a 2885-2889. oldalakon.
A kiadó és a szerkesztőség a közléshez hozzájárult.

Ursodeoxycholsav-kezelés intrahepaticus terhességi cholestasisban, egy eset kapcsán

Lengyel Gabriella dr.1, Fehér Rózsa dr.2, Gardó Sándor dr.3 és Fehér János dr.4
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belklinika, Budapest (igazgató: Tulassay Zsolt dr.)1
Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Szülészeti és Nőgyógyászati Osztály, Győr (osztályvezető főorvos: Gardó Sándor dr.)2

Bevezetés: Az intrahepaticus cholestasis a terhességnek ismeretlen etiológiájú, ritka szövődménye. Vezető tünetei a viszketés és a sárgaság. A megbetegedés az anyára kevéssé veszélyes, a magzatra azonban kifejezett kockázattal jár. Növeli a perinatalis mortalitást, koraszülést idézhet elő, magzati károsodást okozhat, és megváltoztatja a meconium festődését. A viszketés és a szérumbilirubin-szint emelkedése mellett magasabb értékeket mutatnak a májműködésre jellemző laboratóriumi paraméterek és az alkalikus foszfatáz aktivitása. Az ursodeoxycholsav az egyetlen olyan terápiás lehetőség, amelynek hatásosságát kontrollált tanulmányokban is igazolták. Esetismertetés: A szerzők bemutatják egy 29 éves nőbeteg történetét, akinél a terhesség 33. hetében alakult ki az intrahepaticus cholestasis a jellegzetes klinikai és laboratóriumi tünetekkel. A bevezetett ursodeoxycholsav kezelésre a beteg májműködési próbái jelentősen javultak, a klinikai panaszok megszűntek. A szülés a normális időben szövődménymentesen zajlott le, egészséges újszülött világrajöttével. Megbeszélés és következtetés: Az irodalmi adatok valamint a saját megfigyelés alapján a szerzők az intrahepaticus terhességi cholestasis kezelésére az ursodeoxycholsavat javasolják.
Kulcsszavak: inrahepaticus cholestasis, terhesség, ursodeoxycholsav

Ursodeoxycholic acid treatment in intrahepatic cholestasis of pregnanry. A case study. Introduction: Intrahepatic cholestasis of pregnanry is a rare disorder of unknown origin with a symptomatically distressing maternal course with pruritus and icterus as the chief complaints. The disease poses little medical risk to the mother, but poses significantly risk to the fetus of perinatal mortality, preterm delivery, fetal distress, and meconium staining. Beside the pruritus and the high levet of bilirubin in the serum the increased values of parameters showing the liver function and of alcalic phosphatase activity are caraderistic. Ursodeoxycholic acid is the only therapeutic modality whom effectivity was proven by controlled trial. Case report: The authors demonstrate the case of a 29 year old woman who developed intahepatic cholestasis with the caracteristic dinital and laboratory findings at the 33rd week of her pregnanry. The dinital complains disappeared and the liver function tests were better after the applied ursodeoxycholic acid treatment. The delivery was carried out without complications with a healthy newburn baby. Discussion and conclusion: On the bacis of the data in the literature and of this case report the authors recommend the ursodeoxycholic acid treatment in the management of intrahepatic cholestasis of pregnacy.
Key words: intrahepatic cholestasis, gravidity, ursodeoxycholic acid


Az intrahepaticus cholestasis a graviditásnak ismeretlen eredetű ritka szövődménye. Vezető tünete a viszketés és a sárgaság. A viszketés és a szérumbilirubin-szint emelkedése mellett magasabb értékeket mutatnak a májműködésre jellemző laboratóriumi paraméterek és az alkalikus foszfatáz aktivitása. A betegség kezelését különösképpen indokolja a magzati károsodás lehetősége, a koraszülés, ritkábban az intrauterin elhalás veszélye, valamint az anya kínzó viszketése. A kezelésre több gyógyszert is alkalmaztak: cholestyramin, ursodeoxycholsav, S-adenosylmethionin, tartós fennállás és vérzésveszély esetén K-vitamin-pótlás.
Jelen munkánkban egy 29 éves nőbeteg esetét mutatjuk be, akinek második terhessége harmadik trimesterében jelentkezett az intrahepaticus cholestasis. Első terhessége során ugyancsak volt cholestasisa, enyhébb tünetekkel.

Esetismertetés
A 28 éves gravida a 33. gestatiós héten került felvételre a Petz Aladár Megyei Oktató Kórház terhespatológiai osztályára. A családban öröklődő betegség nem fordult elő, mindkét szülő és egy testvére egészséges. Gyermekkori betegségek: parotitis, varicella. Foglalkozása: vendéglátóipara eladó. Terhessége előtt dohányzott (10-12 szál/nap), alkoholt nem fogyasztott, gyógyszert, illetve hormonális fogamzásgátlót nem szedett. Gyógyszerérzékenységről nem tud, transzfúziót nem kapott.

Első terhességéből egészséges gyermeke született (3400 g súlyú, 51 cm), a terhesség során szintén kínzó viszketéssel, subicterusszal járó terhességi cholestasist állapítottak meg, speciális gyógyszeres kezelést azonban nem kapott.
Jelen terhességével szülész szakorvosnál először a 8. gestatiós héten jelentkezett. Fizikális vizsgálattal negatív státust rögzítettek, panaszmentes volt. A laboratóriumi vizsgálatok (vizelet, vérkép, vércukor) normális értékeket mutattak. HBsAg (Elisa): negatív. Vércsoportja: AB, Rh pozitív. Májfunkciós vizsgálat nem történt. EKG: szabályos görbe.
A gravida rendszeresen járt gondozásra, a következő 5 hónapban gyakorlatilag panaszmentes volt. A 28. héten megismételt laboratóriumi vizsgálatok a még panaszmentes terhesnél a terhelő anamnézisre való tekintettel a májfunkciós vizsgálatokra is kiterjedtek, ez utóbbiak már jelzett eltérést mutattak. A 30. héten jelentkezett kínzó bőrviszketése, subicterusa. A bőrgyógyászati vizsgálat terhességi cholestasist valószínűsített, acetilszalicilsavat és cholestyramint javasoltak, de a beteg a gyógyszereket nem szedte.
Felvételkor (33. terhességi hét) fizikális vizsgálat során subicterusos bőr, testszerte excoriatiók voltak láthatók. Cardiopulmonalisan kompenzált, RR: 120/80 Hgmm, hepar, lien nem tapintható. A felvételkor elvégzett laboratóriumi vizsgálatok adatait, valamint az ezt követő értékeket az 1. táblázat foglalja össze. A szérumbilirubin magasabb szintje mellett kifejezetten emelkedett transzaminázértékeket, magasabb gamma-glutamin-transzpeptidáz szintet találtunk. Az alkalikus foszfatáz értéke nem volt emelkedett.
Hasi UH-vizsgálat: a hepar homogén, nem nagyobb. A cholecysta normálisan tág, fala nem vastagabb, epével telt, lumenében egy kb. 1,5 cm átmérőjű, egyértelműen kőecho látható. Az intrahepaticus epeutak nem tágabbak. Pancreas, lien, hasi aorta kóros eltérés nélkül. A hólyag vizeletet nem tartalmaz, vesék szabályosak.
A terhességi ultrahangvizsgálat és szakvizsgálat a magzat paramétereit rendben találta. Tüneti kezelésként fenobarbitált és a bőrviszketés enyhítésére cinkes rázókeveréket kapott a beteg.
A 34. héten elvégzett hasi UH-vizsgálat lelete a korábbival teljesen megegyezett. Ismételten HBsAg-vizsgálatot, valmint hepatitis C-vírus-vizsgálatot is végeztünk, negatív eredménnyel. A 34. hét végén megismételt májműködési vizsgálatok még kórosabb értékeket mutattak, az alkalikus foszfatáz szint is magasabb volt (1. táblázat).
A betegnek a panaszt nem okozó cholelithiasisa ultrahangvizsgálattal kimutatható volt, extrahepaticus cholestasist a vizsgálat nem igazolt. Mivel a heveny és krónikus hepatitis B- ill. C-fertőzést a vírusvizsgálatok kizárták, a terhességi cholestasis diagnózisa egyértelműnek látszott. A beteg panaszainak csökkentésére, valamint a laboratóriumi eltérések kezelésére ursodeoxycholsav (Ursofalk) kezelést kezdtünk, 2 x 250 mg/nap dózisban. Egyhetes ursodeoxycholsav kezelés eredményeként a beteg panaszmentessé vált, bőrviszketése és icterusa megszűnt. A később rendszeresen végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményét az 1. táblázatban mutatjuk be, a szérumalanin-aminotranszferáz (ALT) szinteket külön ábrán (1. ábra) is szemléltetjük.

A 36. terhességi héten ismételten jelentkező bőrviszketés miatt cholestyramin kezelést (4 x 4g) kíséreltünk meg, amelyet a beteg hányingere miatt meg kellett szüntetnünk. Gyógyszeres kezelése csak ursodeoxycholsav volt. A továbbiakban több alkalommal is jelentkezett kisebb mértékű bőrviszketés, hasi panasza azonban nem volt, és icterus sem alakult ki. Kórházi megfigyelése során a magzat intrauterin monitorozása (NST, UH, flowmetria) negatív eredménnyel járt.
A 38. terhességi héten kontrakciók kezdődtek, és szövődménymentes vajudás után spontán hüvelyi szülés zajlott le (élő, érett leánymagzat, 2810 g, 49 cm). Eseménytelen gyermekágy. Az újabb laboratóriumi vizsgálatok a szülés után 3 nappal, illetve a kórházi távozás után egy héttel, a nőgyógyászati kontroll során történtek (1. táblázat). A beteg panaszmentes, viszketése nincs, gyermekét szoptatja. INR-vizsgálat ismételten, két esetben is történt, normális értéket találtunk (1-1,04). A kórházból történő távozásakor az ursodeoxycholsav kezelést abbahagytuk.

Megbeszélés
A terhesség során észlelt májbetegséget három csoportba oszthatjuk. Fennállhat a májbetegség már a terhességet megelőzően is, lehet olyan eltérés, mely kimondottan a terhesség következtében alakul ki, mint például a terhességi intrahepaticus cholestasis, valamint olyan kórforma, mely a terhességhez véletlenszerűen kapcsolódik, mint a graviditás alatt fellépő akut májbetegség (akut hepatitis) vagy epekőbetegség (2). A differeciáldiagnosztikai szempontból szóba jövő kórképeket a 2. táblázatban mutatjuk be (6).

A terhességi intrahepaticus cholestasis az anyára nézve jóindulatú megbetegedés, a magzatra vonatkozóan kifejezett rizikóval jár. Növeli a perinatalis mortalitást, koraszülést idézhet elő, magzati károsodást okozhat, és megváltoztatja a meconium festődését. Található olyan szakirodalmi közlemény is, melyben a magzat ismeretlen eredetű halálát az intrahepaticus cholestasis meglétével magyarázták (4). Egy franciaországi tanulmányban, melyben 1989 és 1995 között 50 terhességi cholestasisban szenvedő egyénről (41 egyes, 7 kettős iker és 2 hármas iker terhesség) számolnak be ( 1 ), a 61 újszülöttből hárman meghaltak.
E betegség előfordulása bizonyos földrajzi változatosságot mutat, és úgy tűnik, hogy örökletes vonatkozásai is vannak, továbbá nem zárhatók ki környezeti tényezők sem. Előfordulási gyakorisága legmagasabb Chilében (15 %) . Az európai államokban - a skandináv országokat és Lengyelországot kivéve 0,2% körüli. Ugyanilyen arányú előfordulása az Egyesült Államokban is. Svédországban és Lengyelországban a megbetegedés gyakoribb előfordulásáról (1-2%) számoltak be (4, 6).
Az eddigi ismeretek alapján egyértelmű, hogy a szteroidhormonok szulfatálási folyamata károsodik, mely a progeszteront és az epesavakat egyaránt érinti mind a magzatban, mind az anyai szervezetben. Kóros a progeszteron szintézise is. A progeszteron metabolitjai intrahepaticus cholestasisban a vérben és a vizeletben egyaránt különböznek a nomális terhesség adataihoz képest. Nagyobb arányban találhatók intrahepaticus cholestasisban a mono- és a diszulfát metabolitok, főleg a 3-alfa-, 5-alfa-metabolitok. A konjugált glukuronid metabolitok aránya nem változik (9). Kóros az epesavak traszportja is a magzatból a placentán át az anyai keringésbe. Valójában hogyan vezet mindez a foetus károsodásához, ez ideig ismeretlen (8).
A terhességi intrahepaticus cholestasis diagnózisára a graviditás harmadik trimesterében jelentkező kínzó viszketés alapján gondolni kell. A szérumbilirubin-szint emelkedése, a transzaminázértékek magasabb volta, az alkalikus foszfatáz kifejezetten fokozott aktivitása, a negatív hasi ultrahangvizsgálat (normális epeutak) és a negatív virológiai tesztek alapján a diagnózis felállítható. Májbiopsziás vizsgálatra általában nincs szükség. Esetünkben a fenti leleteket észleltük, és a diagnózist igazoltnak vettük. Az ultrahangvizsgálattal talált epehólyagkövet jelenleg kóroki tényezőként nem értékeltük.
Előzőleg említettük, hogy a terhességi intrahepaticus cholestasis a magzatra nézve magas kockázati tényező, ezért indokoltnak láttuk az anya minél korábbi kezelését. A viszketés miatt javasolt cholestyramin kezelést a beteg nem fogadta el. Az S-adenosyl-methionin terápiás alkalmazását egyrészt gátolta az a tény, hogy hazánkban jelenleg még nem regisztrált készítmény, másrészt pedig hatásosságát sem bizonyították egyértelműen ( 3 ), ezért az intrahepaticus cholestasissal járó megbetegedésekben már bizonyítottan hatásos ursodeoxycholsav alkalmazása mellett döntöttünk.
Az ursodeoxycholsav dihidroxi-epesav. A hidrofil epesavak hatása változatos: ezek lehetnek direkt citoprotektív, immunmoduláns és choleresist fokozó tulajdonságok. Alkalmazásuk akut és krónikus májbetegségekben nagyon gyorsan elterjedt. Legkorábban primer biliaris cirrhosisban és primer sclerotizáló cholangitisben alkalmazták. E betegségekben hatásosságukat kontrollált vizsgálatokban igazolták. Újabban krónikus hepatitisben, cirrhosisban, májtranszplantációt követő rejectióban, graft verus host betegségben is alkalmazzák. Ezekben a kórfolyamatokban nemcsak a cholestasis tüneteit csökkenti, hanem a májsejtek folyamatos necrosisát is mérsékeli (10). Terhességi intrahepaticus cholestasisban az ursodeoxycholsav az egyetlen olyan terápiás lehetőség, melynek hatásosságát kontrollált tanulmányokban is igazolták ( 5, 7 ) .
A bevezetett terápia hatására a beteg klinikai tünetei gyorsan javultak, megszűnt a kínzó viszketés, csökkentek a kórosan magas májfunkciós értékek. A szülés a normális időben, szövődménymentesen zajlott le, teljesen egészséges újszülött világrajöttével.
Az irodalmi adatok, valamint a bemutatott eset alapján az intrahepaticus terhességi cholestasis kezelésében az ursodeoxycholsav alkalmazását feltétlenül javasoljuk, mivel nemcsak az anya viszketését és kóros májműködési paramétereit szüntethetjük meg, hanem megelőzhetjük a magzat nem kívánt károsodását, az esetleges koraszülést, netán a magzat halálát.

Köszönetnyilvánítás: A laboratóriumi és ultrahangvizsgálatok elvégzéséért a szerzők hálás köszönetüket fejezik ki a Petz Aladár Megyei Oktató Kórház dolgozóinak.

IRODALOM: 1. Bacq, Y., Sapey, T, Brechot, M. C. és mtsai: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study. Hepatology., 1997, 26, 358-364. - 2. Burroughs, A. K.: Pregnacy and liver disease. Forum (Genova), 1998, 8, 42-58. - 3. Floreani, A., Paternoster, D., Melis, A. és mtsa: S-adenosylmethionine versus ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestásis of pregnancy: preliminary results of a controlled trial. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1996, 67, 109-113, - 4 Germain, A. M., Carvajal, L. A., Glasinivics, J. C. és mtsai: Intrahepatic cholestais of pregnacy: an intiguing pregnacy specific disorder. J. Soc. Gynecol. Investig., 2002, 9, 1014. - 5. Laifer, S. A., Stiller, R. J., Siddiqui, D. S. és mtsai: Ursodeoxycholic acid for the treatment of intrahepatic cholestiasis of pregnancy. J. Matern. Fetal Med., 2001, 10,131135. - 6. Lammert, F, Marschall, H. U., Glantz, A, és mtsa: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J. Hepatol., 2000, 33, 1012-1021. - 7. Meng, L. J., Reyes, H., Axelson, M. és mtsai: Progesteron metabolites and bile acids in serum of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: effect of ursodeoxycholic acid therapy. Hepatology., 1997, 26, 1573-1579. - 8. Mullaly, B. A., Hansen, W. F: Intrahepatic cholestasis of pregnacy: review of the literature. Obstet. Gynecol. Surv., 2002, 57, 47-52. - 9. Reryes, H., Sjovall, J.: Bile acids and progesteron metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann. Med. 2000, 32, 94-106. - 10. Saksena, S., Tandoh, R. K.: Ursodeoxycholic acid in the treatment of liver diseases. Postgrad. Med. J., 1997, 73, 75-78.

(Lengyel Gabriella dr., Budapest, Szentkirályi u. 46. 1088)

Visszatérhet archív anyagaink listájához, ha ide kattint.

© Kéri Pharma