Kéri Pharma Akkreditált Távoktató Program - Archívum

Visszatérhet archív anyagaink listájához, ha ide kattint.

2002. október - szak: belgyógyász, gasztroenterológus, gyermekgyógyász, háziorvos, kardiológus, pulmonológus, reumatológus, sebész
Megjelent Országos Gyógyszerészeti Intézet Gyógyszereink című kiadványában (a 2001.év, 50. évfolyam 1. szám 181-189. oldal). A kiadó és a szerkesztőség a közléshez hozzájárult.

GYÓGYSZEREINK 50. 181-189. 2000.

Semmelweis Kórház, I. Belgyógyászati Osztály, Miskolc*,
Budai Irgalmasrendi Kórház, Belgyógyászati és Gasztroenterológiai Osztály, Budapest**,
Petz Aladár Megyei Kórház I. Belgyógyászati Osztály Győr***

A ciklooxigenáz-2 (COX-2) enzim gátlás evolúciója és az alkalmazás gasztroenterológiai vonatkozásai

Újszászy László Dr.*, Nemesánszky Elemér Dr.**, Rácz István Dr.***

A közelmúltban a reumatológia, a gasztroenterológia és a gyógyszerhatástan jelentős nemzetközi szaktekintélyeinek részvételével a COX-2 gátlás mechanizmusáról "konszenzus értekezletet" szerveztek. Ennek célja az volt, hogy áttekintsék a COX-2 rendszert specifikusan gátló készítményekről rendelkezésre álló ismereteket és megegyezést szorgalmazzanak a még vitás kérdések megítélésében [2].

A COX rendszerek fogalma

Egy évtizeddel ezelőtt az emlősök sejtjeiben kimutatták, hogy az igen szerteágazó élettani funkciók és kóros jelenségek kialakulásában meghatározó szerepet játszó ciklooxigenáz (COX) enzimrendszer két egymással összefüggő, de mégis jól elkülöníthető izoenzimből áll. Az említett két izomer COX-1 és COX-2 megjelöléssel vált ismertté. Az utóbbi években bizonyították, hogy keletkezésüket két különböző gén szabályozza. A COX izomerek között jelentős (számos vonatkozásban) hasonlóság észlelhető, mert a COX-2 fehérje aminosav struktúrája 60%-ban megegyezik a COX-1 enzim felépítésével.
A ciklooxigenáz (COX) rendszer két katalitikus centrummal rendelkező enzim struktúra. Mindkét izomer 3 egymástól függetlenül működőképes részből áll. Ezek között szerepel egy növekedési faktor jellegű terület, egy membrán-kötő szakasz és egy enzimaktivitással rendelkező régió. Mindkét enzim "ciklooxigenáz esatomát" alkot a sejtmembrán lipid rétegei között és lehetővé teszi, hogy a membrán rétegek alatt keletkező arachidonsav az aktív területekre jusson.
Tulajdonképpen az arachidonsav a forrása a prosztaglandinoknak (PGs) és számos más, oxidált metabolitnak. Az arachidonsavból a ciklooxigenáz enzimek hatására sejttípustól függően különböző prosztaglandinok (pl.: PGE, PGF, PGD, PGI stb.), valamint a thromboxan-A hatására további aktív metabolitok keletkeznek. A közelmúltban az arachidonsav egyéb oxidációs termékeit is felfedezték. Ezek közé tartoznak a lipoxinok, hepoxillinek, és a trioxillinek [1]. A prosztaglandinokat, leukotriéneket, és a velük összefüggésbe hozható alkotórészeket összességükben eicosanoidoknak nevezik, amelyekre jellemző, hogy 20 szénatomot tartalmazó, 3, 4 vagy 5 kettős kötéssel rendelkező esszenciális zsírsavból származtathatók. A szervezetben nincs még egy olyan vegyületcsalád, amelynek hasonlóan sokszínű, szerteágazó és eltérő biológiai hatása lenne, mint a prosztaglandinoknak.
A prosztaglandinok kutatása során jelentős mérföldkövet jelentett a nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) gátló hatásának a kimutatása, a thromboxan-A (egy nem stabil, hatékony vasoconstrictor) majd a lipoxigenáz út teljes felderítése. Ezeknek az adatoknak a birtokában nyilvánvalóvá vált, hogy a "klasszikus" prosztaglandinok termelése csupán egy szeletét jelentheti az arachidonsav metabolizmus élettanilag igen fontos produktumainak.
A COX izomerek felfedezése
Vane 1971-ben bizonyította, hogy az acetilszalicilsav-szerű gyógyszerek a ciklooxigenáz bénításával akadályozzák az arachidonsav kaszkád anyagcsere termékeinek a keletkezését. Az acetilszalicilsav-szerű gyógyszerek előnyös és káros hatásainak egyaránt a ciklooxigenáz gátlás a kulcsfontosságú lépése. Ez az észlelés számos újabb kérdés megválaszolását sürgette [4]. Vitatott maradt például az, hogy a gyulladáscsökkentő gyógyszereknek miért eltérő a gyomornyálkahártya károsító hatásuk, ha mindegyik ugyanazon enzimet bénítja. A kérdés megválaszolása gyakorlatilag 1991-ben sikerült, amikor felfedezték a ciklooxigenáz enzim két, jelenleg már egyértelműen elkülöníthető izomerét (COX-1 és COX-2-t) [2, 21].
A prosztaglandin E-2 (PGE-2) a gyulladásos folyamatok egyik fő mediátora. Csökkenti a fájdalom-ingerküszöbét és serkenti a fájdalomérzet megjelenítésében szerepet játszó bradikinin és/vagy hisztamin hatását. Cerebrális, közvetlen piretikus hatása miatt szerepet játszik a fertőzéses, illetve gyulladásos eredetű láz kialakulásában [2, 3]. A gyomor-nyálkahártya "citoprotcktív" hatásában szintén a PGE-2 játszik meghatározó szerepet. Ez a védőhatás különböző mechanizmusok eredője. Kialakulásában meghatározó elem [ 1 ] az, hogy a
- PGE-2 csökkenti a gyomorsav elválasztást (beleértve a hisztamin indukálta savtermelést is).
- A PGE-2 hatásos vasodilatátor és így növeli a mucosa vérátáramlását.
- A PGE-2-t a gyomor epithel és simaizom sejtjei termelik és hatására viszkózus, jelentősebb védő hatással rendelkező nyák termelődik.
A nemszteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) terápiás effektusa egyaránt érinti a gyulladáscsökkentést, a fájdalomcsillapítást és az antipiretikus hatást. A NSAID-ok jelentős mellékhatásai között található a fiziológiás PGE-2 termelés gátlása miatt kialakuló gyomornyálkahártya károsító hatás, a nephrotoxicitás, májkárosítás és a thrombocyta aggregáció gátlás.
Az utóbbi néhány évben vált realitássá, hogy a ciklooxigenáz enzimeket nem azonos mértékben gátló NSAID-ok alkalmazásával a várt terápiás hatás és a nem várt szövődmények kialakulása elválasztható. A legújabban kifejlesztett specifikus COX 2 antagonistáktól pedig egyenesen az aktív gyulladáscsökkentő hatás megmaradása mellett az esetenként súlyos mellékhatások eliminálását is remélik.
A COX-2 specifikus inhibitorok használhatóságáról, az alkalmazás előnyeiről, az elvárásokról, az előnyös hatás- és mellékhatás profilról gyorsan bővülő és egyre nehezebben áttekinthető információbázis vált hozzáférhetővé. A COX-2 szerepét taglaló, gyors evolúciót átélő irodalmi háttér és a már bevezetésre került újabb készítményekkel kapcsolatban összegyűlt ismeretanyag áttekintése még rövid időszakonként is indokolt.

A NSAID típusú gyulladásgátlók hatásmechanizmusa

Az 1970-es évek során Nobel-díjat kapott kísérlettel bizonyították, hogy az acetilszalicilsav-jellegű gyógyszerek gátolják a ciklooxigenáz enzimeket és így a prosztaglandin (eicosanoid) felszabadulást is [1].
A prosztaglandinok hatékony lipid mediátorok, amelyeket a vörösvérsejteken kívül valamennyi humán sejt termel. Az egyes sejttípusokban jelenlevő prosztaglandinok mennyisége és összetétele nagyon eltérő és ezt a variábilitást számtalan, a sejt alapvető funkciójával összefüggő külső és/vagy sejten belüli hatás befolyásolhatja (a sejt típusa, a rendelkezésre álló szubsztrát mennyisége, endogén és exogen gátló tényezők, pozitív "feed back" mechanizmusok stb.). A prosztaglandinok végül is a fiziológiai folyamatok alakulásában, illetve a pathologiás történések perfektuálásában egyaránt részt vesznek.
Egy évtizede ismerjük tehát, hogy a COX, egy állandóan meglevő konstitutív enzimből, a COX-1-ből és egy indukálható. COX-2 enzimből (amelynek aktivitása indukált állapotban jelentősen fokozódhat) tevődik össze. A "de novo" COX-2 szintézist elsősorban a monocytákban, macrophagokban, endothel sejtekben, illetve az ízületek synoviális sejtjeiben lehet indukálni [1, 2].
A korábban felismert COX-1 izomer "house-keeping", "őrző-védő" funkciókkal rendelkezik, amely számos ingerre arachidonsav metabolitok produkálásával válaszolhat. Ezek érintik a gyomornyálkahártya védelmét (citoprotekció) (PGE-2/PGI-2), a vese vérellátását, (PGE-2/PGI-2) a haemostasist (PGI-2/TxA-2), szerepet játszanak az uterus működésében, a magzati implantációban, és a vajúdás periódusában (PGF-2alfa), az alvás-ébrenlét ciklusok (PGD-2) illetve a testhőmérséklet alakulásában. [2]. A COX-2 pedig olyan arachidonsav metabolitok termelését indítja el, amelyek elsősorban a gyulladásos folyamatok kialakulásában és az ezzel kapcsolatos jelenségek létrejöttében játszanak szerepet. (PGE-2).
A COX rendszerek gátlásán alapuló, NSAID-ok által kiváltott toxicitás illetve mellékhatások megjelenésért a prosztaglandin funkciókban bekövetkezett működészavar közvetlenül tehető felelőssé [6]. A klasszikus nemszteroid gyulladásgátlók (NSAIDs) a lázcsillapító (antipiretikus), fájdalomcsillapító (analgetikus) és gyulladáscsökkentő lanti-inflammatorikus) - tehát előnyös hatásaikat - a COX-2 enzim rendszer gátlásán keresztül érik el. Ezek a gyógyszerek a COX-1 rendszer gátlásával azonban többek között gastrointestinalis mellékhatásokat, vese- vagy egyéb szervi károsodást is okozhatnak. Ezek közvetlenül (egyértelműen) a NSAID kezelés következményének tekinthetők. Jelentőségüket gastroenterológiai szempontból az életet is veszélyeztető ulcerációk, perforációk, vérzések kialakulása húzza alá. E "másodlagos gastroenterológiai problémakör" miatt az Amerikai Egyesült Államokban évente 75-150 ezer beteg kórházi kezelésére kerül sor és a nem kívánt hatás a betegek 1 %-ának elvesztéséhez vezet. Arányait tekintve ezek a statisztikai adatok az Egyesült Királyságban hasonlók [16]. Az utóbbi években felismert, NSAID által indukált, súlyos, alkalmanként irreverzibilis, toxikus májkárosodás lehetősége a gastroeneterológiai kérdéskört tovább bonyolítja.
A hatásmechanizmus felderítése alapján az indukálható COX-2 rendszer specifikus gátlásával a hagyományos nemszteroid gyulladáscsökkentőkhöz hasonló gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatás érhető el, anélkül, hogy a súlyos gyomor-bélrendszeri mellékhatások kialakulnának. A NSAIDok molekulaszerkezetének és a COX rendszerek architektúrájának felismerése egy igen intenzív gyógyszerfejlesztési programot eredményezett.

A gastrointestinalis szövődmények kialakulásának relatív veszélye és rizikó tényezői

A nemszteroid gyulladáscsökkentők toxicitásával kapcsolatba hozható halálozás az Amerikai Egyesült Államokban 1997-ben meghaladta a myeloma multiplex, a méhnyakrák és a Hodgkin-kór összesített mortalitását [12].
A gyomor-bél betegségre utaló tünetek jelenléte (dyspepsia) vagy hiánya gyakorlatilag alig függ a súlyos (akár életet is veszélyeztető) mellékhatások megjelenésétől. Ezért igen fontos ismerni azokat a tényezőket, amelyek fokozzák a gastrointestinalis szövődmények kialakulásának esélyét és meg kell határozni azokat az elveket, amelyek betartása esetén kialakulásuk valószínűsége csökkenthető [ 12, 19].
A NSAID-ok gyomor-nyombél nyálkahártya károsításának rizikó tényezői az I. táblázatban tanulmányozhatók.

I.táblázat

A NSAID-ok gyomor-nyombél nyálkahártya károsításának rizikó tényezői

Bizonyított rizikó tényezők
Idős kor (lineáris összefüggés)
Az anamnesisben szereplő gastrointestinalis ulcus és/vagy annak szövődménye
Szteroid kiegészítő kezelés alkalmazása
Nagy dózisú és tartósan alkalmazott NSAID (veszélyes a különböző "kombinációk" alkalmazása)
Anticoaguláns kezelés
Súlyos szisztémás társbetegségek

Feltételezett valószínű) rizikó tényezők
Helicobacter pylori pozitivitás
Aktív dohányzás
Rendszeres alkohol fogyasztás

A súlyos gastroduodenalis szövődmények kialakulásának valószínűsége az életkorral lineárisan nő. A súlyos szövődmények párhuzamot mutatnak az alkalmazott nemszteroid gyulladáscsökkentők dózisával. Különösen nagy veszélynek vannak kitéve azok a betegek, akik intenzív panaszaik miatt nagy dózisban és tartósan kapnak NSAID kezelést, vagy hasonló hatású gyógyszer-vegyületek kombinált adagolásában részesülnek (pl. profilaktikus acetilszalicilsav kezelés coronaria betegeken és osteoartritis együttes előfordulása). A súlyos társuló betegségek, valamint ezek miatt alkalmazott egyéb terápia (pl. anticoagulálás, thrombocyta aggregáció gátlás) szintén fokozza a gastrointestinalis mellékhatások kifejlődésének lehetőségét [12].
Plauzibilisnek tűnik, hogy a rendszeres dohányzás és az alkohol-abuzus, valamint a Helicobacter pozitivitás szintén növelik a rizikó tényezőt, bár ezekre vonatkozóan még nem alakult ki egységes szakmai konszenzus. A közelmúltban publikált prospektív tanulmány azt bizonyítja, hogy a Helicobacter pylori fertőzés és a gastrointestinalis nyálkahártya károsító hatás között szinergista kapcsolat áll fenn [12, 15].
A NSAID szedéshez kapcsolódó emésztőszervi károsodások gyakorisága lényegesen eltér az alkalmazott különböző gyógyszerek esetében [1, 18]. A nyálkahártya károsítás lehetőségét a toxicitási indexek és az NSAID-ok relatív rizikóját jelző numerikus adatok összehasonlítása demonstrálja (II. táblázat).

ll. táblázat

A gastrointestinalis vérzés relatív rizikója különböző nemszteroid gyulladáscsökkentők alkalmazásánál

 Gyógyszer Relatív rizikó
 Kezelés nélkül (placebo)
 Ibuprofen
 Naproxen
 Diklofenák
 Ketoprofen
 Indometacin
 NSAID kombinációk
 Piroxikám
 Azapropazon
 Más NSAID-ok*

1
2,9 ( 1,7-5,0)
3,1 (1,7-5,9)
3,9 (2,3-6,5)
5,4 (2,6-11,2)
6,3 (3,3-12,2)
8,9 (5,4-14,7)
18,0 (8,2-39,6)
23,4 (6,9-79,5)
2,9 (1,5-5,6)

 *fenbufen, tenoxicam, flurbiprofen, ctodolac, nabumrton

Az indokoltan alkalmazott NSAID-ok által kiváltott gyomor-nyombél károsodások kialakulásának kivédésére két lehetőség áll rendelkezésünkre. Egyrészt a mucosa léziót gátló készítmények alkalmazása, másrészt a biztonságosabban adható gyulladás Csökkentők (COX-2 gátlók) előnyben részesítése.
A NSAID-ok gastrointestinalis toxicitása a COX-2 szelektivitás fokozódásával párhuzamosan csökken [ 10]. A specifikus COX-2 gátlók tartós alkalmazásával kapcsolatban az ilyen jellegű vizsgálatok első eredményei a közelmúltban jelentek meg. A kezdeti klinikai tapasztalatokat a felmérések alátámasztják, mert jelentősen ritkábban detektáltak gastrointestinalis mucosa károsodást, mint más NSAID-ok esetében [28]. Számos vélemény alapján tehát a specifikus COX-2 inhibitorok a kérdéskör forradalmasítását jelenthetik [10].
A kedvezőnek ítélt eredmények ellenére minden esetben a lehető legkisebb toxicitású készítményt az elfogadható legkisebb dózisban, a lehetséges legrövidebb ideig tanácsos alkalmazni!
A NSAID szedéssel kapcsolatba hozható dyspepsiás panaszok kezelésében a H2-receptor antagonisták és a protonpumpa gátlók jönnek elsősorban számításba. A dyspepsiás tünetek csökkentésében és a NSAID fekélyek gyógyításában valamint a gyomorfekélyek prevenciójában is a protonpumpa gátlók alkalmazása előnyösebb, mint a H2-receptor antagonistáké [20]. Bizonyított tapasztalat, hogy a ranitidin esetében a pozitív hatás
gyógyszeradag emelésével növelhető. Az eradikáció vonatkozásában a ranitidin bizmut Helicobacter pylori citrát alapú protokoll igen kedvezőnek bizonyult, melyben nyilvánvalóan szerepe van a bizmut mucosalis prosztaglandin szintézisre kifejtett hatásának is [IS].
A klinikai gyakorlat számára jól alkalmazhatónak tűnik a közelmúltban publikált egyszerű, pontozáson alapuló algoritmus, amely segítségével a betegek és az orvosaik is meghatározhatják a NSAID szedéssel összefüggő gastrointestinalis komplikációk kialakulásának veszélyét [ 17].
A klinikai gyakorlat szempontjából igen fontos fenti kérdéskör szakmai megítélésével kapcsolatosan a Magyar Gasztroenterológiai Társaság és a Magyar Reumatológiai Egyesület 1995-ben, illetve 1998-ban közös állásfoglalást alakított ki, és ezek a javaslatok azóta publikálásra kerültek [26, 27].

A COX-1 és COX-2 rendszer gátlása in vitro kísérletekben

Az NSAID gyógyszerek hatását a COX enzimekre mikroszomákat tartalmazó sejt rendszerekben vizsgálják. Minden gyógyszerhez kialakítanak egy dózis-hatás görbét, amelyen ábrázolják a gyógyszeradag és a kialakult, klinikai tünetekkel jól korreláló prosztaglandin hatás összefüggését. Ezen in-vitro vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a gátló hatások eltérően jelentkeznek a COX-1 ill. COX2 rendszerekben. A naproxen például elsősorban a COX-1 izomert gátolja, a diklofenák mindkét rendszerben közel azonos mértékben effektív, a meloxikám hatása pedig elsősorban a COX-2 befolyásán keresztül érvényesül.
A már rendelkezésre álló NSAID-ok és a bevezetésre váró újabb készítmények hatásának felmérésére, a COX-2 hatás szelektivitásának megítélésére egy arányszámot alkalmaznak, amely a COX-2, illetve COX-1 50%-os hatás gátlásához szükséges gyógyszer dózis (IC50) hányadosából áll. A magas hányados érték (1-nél magasabb érték) a COX-1 aktivitás jelentősebb gátlását, az alacsonyabb értékek pedig a COX-2 kifejezettebb befolyásolását mutatják.

COX-2/COX-1 hányados= IC-50 a COX-2 aktivitás vonatkozásában
IC-50 a COX-1 aktivitás vonatkozásában

A kísérletes adatok értékelését azonban számos tényező alapvetően befolyásolja. Ezek között szerepel a vizsgált faj, a sejtek típusa, a kiválasztott gátló hatás jellege, az alkalmazott szubsztrátum koncentrációja, a vizsgált metabolit stb. Mindezeken túlmenően még az in vivo alkalmazás kérdései is nehezítik az objekív megítélést [2].

A COX-2/COX- arány klinikai megbízhatósága

Az egyes tesztmódszerek egy adott vizsgált hatóanyag esetében rendkívül eltérő eredményeket eredményeznek. Valamennyi ismertetett eljárás csak részleges előnyöket jelent. Az intakt sejteket tartalmazó rendszer például több információt adhat a membránok működéséről, a teljes vér használata esetén pedig több paraméter nyerhető a plazma gyógyszerkötő szerepéről, a humán rendszer pedig egyértelműbb klinikai relevanciákat hordoz.
Az igen jelentős szórásnak számos oka lehet pl. az alkalmazott szövetek faji eredete, a különböző inkubációs idő, a rendszerben jelenlevő plazma fehérjék, vagy azok hiánya stb. Az in vitro kísérletek adatai tehát klinikai szempontból csak fenntartással értékelhetők.
Nemzetközi konszenzus értekezlet állásfoglalása alapján ma a ciklooxigenáz enzimek gátlásának megítélésére csak a humán teljes vérteszt (human whole blood assay) tartható elfogadhatónak. Ebben a vizsgáló rendszerben humán izoformokat, teljes sejteket, endogen szubsztrátot használnak plazma jelenlétében [1, 2].

A COX szelektivitás molekuláris alapja

In vivo kísérletekben a két izomer aktivitásának megítélésére leggyakrabban a gyomornedv PGE-2 tartalmát és a COX-2 rendszeren keresztül produkált, gyulladásos exsudatum tartalmát hasonlítják össze. Az ilyen típusú értékelések bizonyították, hogy a szelektív hatású COX-2 gátló készítmények előnyös gyulladáscsökkentő hatást produkálhatnak anélkül, hogy jelentősen változna a gyomornyálkahártya vagy vese fiziológiás PGE-2 produkciója.
Röntgendiffrakciós módszerekkel meghatározták a COX-1, illetve a COX-2 izoformok három dimenziós szerkezetét [3]. A közelmúltban számos publikáció jelent meg a két enzim molekuláris biológiájáról, szerkezeti jellemzőiről, ill. a különböző sejtekben lévő lokalizációjáról [7, 8]. A struktúra 3 területen mindkét enzimrendszernél azonos (N-terminális EGF, membrán kötődési terület, és a katalitikus terület.) A membránhoz kötődő területről egy csatornaszerkezet vezet a COX aktív katalitikus régióhoz. A COX aktív területén metabolizálódik az arachidonsav és ez az a terület, ahová a nemszteroid gyulladáscsökkentők kapcsolódnak. Az aminosav sorrendben kimutatható eltérések miatt a katalitikus csatorna a COX-2 esetében szélesebb, mint a COX-1 esetében. Ez tehát azt jelenti, hogy a COX-2 csatornához egy "addicionális-kiegészítő zseb" is tartozik. A két izomer között kimutatható alaki- és nagyságbeli különbség magyarázza döntően a NSAID-ok eltérő aktivitását és közvetlen lehetőséget nyújt a szelektív és specifikus enzimgátlók kialakítására.
A ciklooxigenáz gátlás szelektivitását/specificitását vizsgáló módszerek bizonytalanságai, az in vitro értékek és a klinikai relevanciájuk hiányosságai szükségessé tették a COX szelektivitás újragondolását. A szelektíven ható COX-2 antagonisták a COX-2 enzim intenzívebb blokkolását jelentik. Az újabb nemzetközi állásfoglalás alapján COX-2 specificitásról akkor beszélhetünk, ha a vizsgált készítmény teljes vérteszt alapján a terápiás dózistartományban kizárólag csak a COX-2 izofonnot gátolja [2, 3]. Ez az értelmezés a specificitás fogalmát fúggetlenné teszi az in vitro tesztek különbségeitől.
A teljes vérteszt csak a vérlemezkék COX-1 tartalmára gyakorolt effektust vizsgálja, de nem ad kellő felvilágosítást a szervezet más részeiben (pl. gyomornyálkaháriya) bekövetkezett hatásokról. Ezért a különböző szövetek COX-1 tartalmának a mérése és a gátlás mértékének kiegészítő meghatározása szükséges. Ilyen jellegű "ex vivo" rendszerek rendelkezésre állnak (pl. gyomor nyálkahártya biopsziákból). A módszerek standardizálása azonban jelenleg még bizonytalan. Az összehasonlító vizsgálatok arra utalnak, hogy a szelektív NSAID-ok a COX-2 bénítása mellett a fiziológiás PGE-2 termelést is blokkolhatják, tehát részben COX-1 inhibíciót is eredményezhetnek [9].
Az ideális COX-2 specifikus inhibitoroknak tehát nemcsak a teljes vértesztben nem lehet kimutatható COX-1 gátlásuk, hanem a gyomornyálkahártyában vagy egyéb sejteken sem okozhatják ennek az izoformnak a csökkent működését [3]. Ezeknek a feltételeknek megfelelő készítményeket COX-2 specifikus gátló gyógyszereknek (C-2SI) nevezik [2]. Ebbe a gyógyszercsoportba tartozik a hazánkban is forgalmazásra került celekoxib és rofekoxib.
A COX-2 specificitás definíciója farmakodinamikai alapon csoportosítja a készítményeket, de a gyógyszer biztonsági tulajdonságokról tulajdonképpen nem ad felvilágosítást, tehát, a COX-2 specificitás lehetséges előnyeinek elfogadása mellett a készítmények körültekintő, elemző klinikai értékelése továbbra is szükséges [3, 19].

A szelektív COX 2 antagonisták és a gastroenterológiai gyakorlat

Az 1980-as években identifikálták és vezették be a klinikai gyakorlatba az etodolakot, meloxikámot és a nimeszulidet, amelyeknek intenzív gyulladás csökkentő és fájdalomcsillapító hatása mellett jelentősen kisebb a fekélyképző hatásuk. A COX-2 enzim felfedezése óta nyilvánvaló, hogy ezek a gyógyszerek szelektívebben gátolják ezt az enzimet. Ez a hatás a COX-2/COX-1 arányra vonatkoztatva 0,1-0,01 attól függően, hogy milyen tesztmódszert alkalmaztak az összehasonlításhoz [ 12].
A meloxikám a standard dózisban az egyéb nem NSAID-okkal azonos gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, de a már rendelkezésre álló, széleskörű klinikai tapasztalat alapján szignifikánsan kevesebb emésztőszervi mellékhatással rendelkezik, mint az indometacin és nem befolyásolja a thrombocyta aggregációt sem. A hatás kialakulása relatíve lassú. Gyomornyálkahártya károsítást a szer ritkábban, de egyértelműen okozhat. A gyomornyálkahártya károsító effektus a dózis emelésével nő. Hatásmechanizmusa a többi szelektív COX-2 gátlóétól eltér, mert a COX csatorna apicális részéhez, nem pedig a specifikus "oldalzsebhez" kötve fejti ki a hatását.
Az etodolak és a nabumeton 5-10x intenzívebben kötődik a COX-2 enzimhez és nem befolyásolja jelentősen a gyomornyálkahártyában a sejtvédő prosztaglandin termelést. Mindkét gyógyszer hatékony COX-2 gátlónak tekinthető, de ennek bizonyítékai a klinikai gyakorlatban még nem egyértelműek [ 12].
A nimeszulidot Európa és Dél-Amerika számos országában a gyulladásos folyamatokhoz társuló fájdalom csillapítására törzskönyvezték. Kb. 5x intenzívebben kötődik a kettes izoformhoz, mint az egyes típusú ciklooxigenáz enzimhez. A közelmúltban számos közlemény bizonyította, hogy a NSAID-okat nem toleráló asztmás betegeken sem indukál rohamot. Ez a klinikai tapasztalat alátámasztja azt a korábbi felvetést, hogy az acetilszalicilsav indukálta asztma inkább a COX-1 enzimhez kapcsolható. Gastroduodenalis panaszokat a nimeszulid esetében a többi NSAID-hoz hasonló arányban észleltek. A nimeszulid kezeléssel összefüggésbe hozott súlyos, esetenként halálos májkárosodás az alkalmazási előírás szigorítását és a rendszeres májfunkció ellenőrzést indikálta. [29].
A szelektív COX-2 antagonisták gastrointestinalis mellékhatásai jelentősen ritkábbak, mint a korábban alkalmazott gyógyszereké, gyakoriságuk a dózis nagyságával összefügg [12].

A specifikus COX 2 gátlók (tények és remények)

A COX-2 gén felfedezése és az enzim molekula szerkezetének megismerése a kutató laboratóriumokat olyan készítmények előállítására inspirálta, amelyek specifikusan, tehát izoláltan a ciklooxigenáz-2 izomer működését gátolják anélkül, hogy a COX-1 által termelt "sejt védő-őrző" prosztaglandin rendszert befolyásolnák. Jelenleg már két olyan készítmény is a klinikai, gyakorlati felhasználásba került, amelyek megfelelnek ennek a kritérium rendszernek [1, 2, 3]. Mindkét készítmény nagyságrenddel kevesebb COX-I gátlást okoz, mint a szelektívnek véleményezett a közelmúltban kifejlesztett készítmények.
Ezek közül az egyik a celekoxib (Pharmacia Corp. fejlesztése, Pharmacia és Pfizer közös promóciója), amely 1000x intenzívebben kötődik a COX-2 enzimhez, mint a COX-1-hez. A készítmény alkalmazásakor a "hagyományos" NSAID-okkal azonos mértékű gyulladás és fájdalomcsillapító hatást detektáltak, a gyomornyálkahártya károsítás gyakorisága pedig nem haladta meg a hatóanyag nélküli placebo során észlelt előfordulást. A készítményt osteoarthritis (OA) illetve rheumatoid artritis (RA) eredetű gyulladás és fájdalom kezelésére ajánlják.
A klinikai gyakorlatba bevezetett másik készítmény a rofekoxib (MSD fejlesztés), amely osteoartritises és rheumatoid artritises betegeknél a terápiás adag 10-szeresénél sem okozott kimutatható gyomornyálkahártya károsodást [22]. Alkalmazását elsősorban OA kezelésére ajánlják.
A specifikus COX-2 gátló készítmények (celekoxib és rofekoxib) gastroduodenalis nyálkahártya károsító hatásának megítélését széleskörű endoszkópos vizsgálatokra alapozták. Az elemzéshez más nemszteroid gyulladásgátló (rofekoxib esetében acetilszalicilsav vagy ibuprofen, celekoxib esetében pedig naproxen és diklofenák) valamint placebo kontrollokat alkalmaztak [23]. A vizualizálható, Lanza skálával értékelt mucosa eltérések jellege és gyakorisága egyik esetben sem haladta meg szignifikánsan a placebo adagolás mellett észlelt nyálkahártya károsodás gyakoriságát [1, 22, 23]. Mindkét gyógyszer alkalmazásánál 0,05-0,1 %-ban észleltek gyomornyálkahártya laesiót.
A közelmúltban számos új, második generációs specifikus COX-2 gátló gyógyszer kialakításáról érkeztek hírek. Valószínűsíthető, hogy a Fujisawa, Glaxo, Janssen, Novartis, Parke Davis, és Roche ilyen típusú készítményei jelennek meg a közeljövő gyógyszerpiacán [6].
A kezdeti kiváló eredmények, és a biztonságos alkalmazhatóság adatainak elfogadása mellett is tudomásul kell venni, hogy a specifikusan ható COX-2 antagonisták a teoretikus remények ellenére sem tekinthetők panaceának. Korábban szelektív COX-2 antagonisták a kifejlesztés után "gyorsan" kerültek a klinikai gyakorlatba, és nem volt arra lehetőség, hogy a reálisan nagy gastroenterológiai szövődmény veszélyt hordozókon a gyógyszerek biztonságosságáról széleskörű adatokat értékeljenek. Ez a gyakorlat az úgynevezett "prescriptional bias"-hez vezetett, tehát nagy rizikójú betegeken is bátran nyúltak a "biztonságos" szerekhez. Ehhez a nem teljesen sikeres gyakorlathoz számos adat és tapasztalat kapcsolódik [5].
A specifikus COX-2 gátló gyógyszerek biztonságos alkalmazásának elbírálásához még további adatokra van szükség. A már egy évnél hosszabb ideje végzett értékelések adatai alapján a specifikusan ható COX-2 antagonisták esetében is számolni kell súlyos gastroenterológiai szövődmény megjelenésének a lehetőségével, bár ezek gyakorisága a "hagyományos" készítmények ilyen típusú hatásánál szignifikánsan ritkább. A hazai klinikai gyakorlatba történő bevezetésük tervezett előnyeik ellenére sem nélkülözheti a javaslattevő és alkalmazó odafigyelő felelősségét.

A szelektív, illetve .specifikus COX-2 inhibitorok egyéb terápiás lehetőségei

A koraszülések késleltetése. A nemszteroid gyulladásgátlók (pl. az indometacin) a prosztaglandin szintézis gátlásával késleltethetik a szülés megindulását, de alkalmanként alkalmazásukhoz korai ductus arteriosus záródás és foetalis urina elválasztás csökkenés csatlakozhat. Úgy tűnik, hogy ebben a rendszerben a COX-2 hatás a kívánt klinikai eredményhez kötődik, az esetleges mellékhatások viszont inkább a COX-1 enzimhez kapcsolhatók.
Az Alzheimer-kór lassítása. Állatkísérletek hiányában a ciklooxigenáz enzimrendszerek és az Alzheimer-kór közötti kapcsolat döntően epidemiológiai felméréseken és klinikai megfigyeléseken alapulnak. Az esetleges kapcsolatot támasztja alá az, hogy az Amerikai Egyesült Államokban a NSAID szedőkön az Alzheimer-kórt jelentősen ritkábbnak észlelték. Ez az észlelés a betegség hipotetikus gyulladásos eredetét látszik erősíteni. Kimutatták, hogy Alzheimer-kórban az agykéregben a COX-2 massenger RNS-e magasabb volt, mint a kontroll csoportoknál, ezért lehetséges, hogy a szelektív, illetve specifikus COX-2 adagolással lassítani tudják majd a betegség progresszióját anélkül, hogy gyomornyálkahártya károsodás lehetőséggel számolni kellene [11 ].
A vastagbélrák és egyéb malignus folyamatok profilaxisa. A széleskörű, nagy népesség csoportokat elemző statisztikai felmérések és az epidemiológiai adatok bizonyítják, hogy az acetilszalicilsav és a nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek rendszeres használata csökkenti a colorectális carcinoma kialakulás lehetőségét. A vastagbélrák kialakulásában a ciklooxigenáz aktivitás jelentősége a COX-2 vonalán kifejezettebb. Ezt az összefüggést állatkísérletek igazolták. Speciálisan mutált egértörzsekben az intestinális polyposis kialakulását a COX-2 gén delécióval, vagy magas szelektivitású COX-2 inhibícióval lényegesen csökkenteni lehetett. Valószínűsíthető tehát, hogy a specifikus COX-2 antagonisták profilaktikusan ajánlhatók a genetikailag predisponált, öröklődő, vagy családi halmozódást mutató, nagyobb veszélyt hordozó esetek számára. Az utóbbi hónapok adatai alapján az is lehetséges, hogy az ilyen típusú szerek tesztelése a colorectális carcinomának, - ennek a nagyon fontos és népegészségügyi gondot jelentő betegségnek a kezelésében is - számításba jöhet [1].
Friss irodalmi adat alapján [14] a celekoxib adagolás során (specifikus COX-2 antagonista) a familiáris vastagbél adenomatosis műtéte után a rektumcsonk reziduális polypjainak hatékony csökkenése és a társuló duodenum adenomák regressziója észlelhető.

A NSAID okozta gastroduodenális eltérések farmakoökonómiai elemzése

A NSAID kezelés az analgetikus és anti-inflammatorikus hatás miatt az osteoarthritis (OA) és rheumatoid arthritis (RA) kezelésének a legfontosabb eleme és széles körben alkalmazzák az egyéb "banális" mozgásszervi eltérésekben is. Ezek a szerek a leggyakrabban javasolt és a legszélesebben hozzáférhető gyógyszercsoportot jelentik és szerte a világon hatalmas összegeket fordítanak előállításukra és beszerzésükre. A készítmények gyulladáscsökkentők és fájdalomcsillapítók és így életminőség-javító hatásuk egyértelmű. Az újabb adatok szerint [25] tartós alkalmazásukkal együtt járhat a halálhoz vezető cardialis, cerebrovascularis és egyes daganatos megbetegedések csökkenése, de az általuk okozott súlyos gastrointestinalis szövődmények és ezek költségvonzatai beárnyékolják az eredményeket, odafigyelést és ismételt újragondolást tesznek szükségessé.
A hazai finanszírozási rendszerben a tételes, részletezett költség meggondolások beleolvadnak a járóbeteg-ellátás "német pontrendszerébe" és a kórházi kezelések homogén betegcsoportokon alapuló (HBCs) költségtérítési adataiba. A költségterhek hazai felmérésére a kórházi betegellátás HBCs pontjai tűnnek alkalmasnak.
A kezelési elvek költség-haszon elemzéseit számos szubjektív tényező terheli. A folyamatban levő nemzetközi, prospektív, összehasonlító elemzések értékelését is nehezíti az összehasonlításban résztvevő homogén betegcsoportok hiánya, a rendelkezésre álló, eltérő mellékhatás profilú bázis készítmények színessége, a rizikó csoportok körülhatárolásának hiánya, a javasolható védelmi attitűd kidolgozatlansága és még egy sor egymás mellé sorakoztatható hasonló tényező.
A hazai költség-haszon meggondolások a hiányosságok ellenére is tanulsággal járhatnak. Az átgondoláshoz az endoszkópos laboratóriumok bázis adatait és a szövődményes gasztroduodenális ulcerációk elérhető információit használtuk fel.
Magyarországon a kb. 3 millió 60 év feletti lakosnak legalább 10%-a folyamatosan vagy epizodikusan kényszerül NSAID típusú gyógyszerek használatára. Az endoszkópos tanulmányok adatai szerint a tartósan NSAID kezelésben részesülők kb. 60%-ában alakulnak ki gastroduodenalis laesiók, az esetek 25-30%-ában gastroduodenalis fekélyek. A szövődményes esetek (ulcus vérzés és perforatio) aránya a NSAID szedők körében évente 1-4%-ra tehető. Ezt az adatot a hazai évi 100 000-es felső gastrointestinalis endoszkópos vizsgálatszám és az 1800 vérzés miatt végzett endoszkópos beavatkozás adatai is alátámasztják [24].
Az OA (15%) és a RA (1%) prevalencia adatai alapján a NSAID fekélyek és szövődményeik felismerése, kezelése és megelőzése, a gastroduodenalis szövődmények elleni védekezés farmakoökonómiai hatása igen jelentős tétel az egészségügyi finanszírozás kasszájában.
Az epidemiológiai és a gyógyszer fogyasztási adatok alapján a teljes hazai felnőtt lakosság 4-5%-a szed folyamatosan valamilyen NSAID készítményt, ezért ennek a 4-500 000 fő NSAID kezelésének és prevenciójának adatait érdemes a továbbiakban átgondolni. Az alábbi elemzés a NSAID-indukálta gastroduodenalis laesiók prevenciójára és a már kialakult szövődmények ellátására összpontosít. A módosított Markov-modell segítségével azt értékeltük, hogy lehet-e különbséget érzékelni a nemszelektív COX gátló szerek és a szelektív/specifikus COX-2 gátlókkal kapcsolatos prevenció és a szövődményes esetek ellátásának hazai költség vonzataiban. A magyarországi modell vizsgálat adatait a III, IV., V. táblázat foglalja össze.

III. táblázat

A különböző típusú NSAID-ok által okozott gastroduodenalis szövődmények gyakorisága

  Nemszelektív COX gátló Szelektív COX-2 gátló Specifikus COX-2 gátló
Gastrointestinalis panaszok
Aktív fekély
50%
30%
12%
7%
3%
2%
Kórházi kezelés szövődmény miatt 3,5% 0,8% 0,05%

IV. táblázat

NSAID kezelés mellett GI prevenciót igénylők száma

  Nemszelektív COX gátló kezelés esetén Specifikus COX-2 gátló kezelés esetén
60 év feletti NSA1D kezelésben részesülő betegek száma 300 000 beteg 0 beteg
Korábbi ulcusosok (a populáció kb. 2%-a) 10 000 beteg 10 000 beteg
Aktuális Gl panaszos betegek száma 150 000 beteg 48 000 beteg
Összesen: Kb. 300 000 beteg Kb. 58 000 beteg
Egy évi preventív dózisú H2-blokkoló kezelés teljes ára (becsült adat) 5,292,000,000 Ft 1,023,120,000 Ft

V. táblázat

Az NSAID kezelés mellett kialakult kórházi ellátást igénylő szövődmények biztosítási költségei a teljes populációra vetítve

Nem szelektív COX gátló COX-2 gátló
11 250 beteg x 2.5 súlyszám = 1,2 milliárd Ft* 4 500 betegx2.5 súlyszám = 0,45 milliárd Ft*

Megjegyzés: *becsült adatok.

A) A gastroduodenalis mucosa védelmének (prevenció) farmakoökonómiai értékelése NSAID szedők körében a hazai populációra vonatkoztatva
Argumentumok:
1. A rizikótényezők ismeretében a tartósan NSAID kezelésben részesülő betegeknél (a mucosa védelem fokozása érdekében) savszekréció gátlást - 60 év feletti életkorban, az aktuálisan gastrointestinalis panaszokkal rendelkezőkön és azoknál a betegeknél, akiknek anamnesisében aktív nyombélfekély szerepel - ajánlott alkalmazni.
2. A kalkuláció a hatásos H2 receptor antagonista prevenció költségével számol. Markánsabb, de hasonló jellegű adatok várhatók a protonpumpa gátlás alkalmazása esetén.
A COX-2 enzimet specifikusan gátló modern készítmények gastroenterológiai szövődményeinek pontos meghatározásához az elemző, összehasonlító értékelések még hiányoznak. A már rendelkezésre álló adatok alapján az ilyen típusú gyógyszerek alkalmazásakor a súlyos gastroenterológiai szövődmény előfordulása lényegesen ritkább. A várható költségek értelmezéséhez ezt az adatot nem lehet figyelmen kívül hagyni.

B) A gastroduodenalis szövődmények kezelésének farmakoökonómiai értékelése NSAID szedők körében a hazai populáció vonatkozásában
Argumentumok:
1. A nemszelektív COX gátló NSAID-t tartósan szedők között az esetek 2-4%-ában alakul ki kórházi kezelést igénylő súlyos gastroenterológiai szövődmény (vérzés, perforáció)
2. A COX-2-t szelektíven gátló nemszteroid gyulladásgátló használók között az ilyen típusit mellékhatás évente 1% körüli gyakorisággal várható.
3. Az előzetes felmérések és a már rendelkezésre álló adatok alapján specifikus COX-2 gátló alkalmazása esetén a súlyos, kórházi kezelést igénylő gasztroduodenális szövődmény gyakorisága 0,1-0,2%-ban várható.

Konklúziók:

1. A modern készítmények széleskörű alkalmazása a nagyobb veszélyt hordozó betegek biztonságát lényegesen javíthatja.
2. Ideális esetben a specifikus COX-2 gátló kezelés széleskörű bevezetése a gastrointestinalis prevenció és a kialakult komplikációk kezelésének tekintetében évente kb. 5 milliárd forint biztosítói nyereséggel (megtakarítással) járhat.
3. Az elemzések megtakarítási tételei alábecsültek, mivel nem számolnak, (nem számolhatnak) teljes körűen a felmerülő indirekt (orvosi vizit költség, diagnosztika, útiköltség, munkából kiesett idő stb.) költségcsökkenésekkel és a rejtett kiadások elkerülésével.
4. A specifikus COX-2 gátlókkal végzett kezelések alakuló ártudása illeszthető a klinikusi megfontolásokhoz.

Összefoglalva

A fenti tényeket, illetve adatokat összefoglalva tehát megállapítható, hogy a mozgásszervi panaszok, a rheumatoid arthritis, spondilarthritis, vagy degeneratív musculoskeletális eltérések miatt a NSAID típusú gyógyszerek a legszélesebb körben alkalmazott gyógyszerek. A gyakorlatban elterjedt, de bírálható orvosi javaslatra jelentős mértékben kerülnek felhasználásra analgetikumként is (elsősorban fogfájások, a menstruációs ciklussal kapcsolatos panaszok stb.). A rendelkezésre álló vegyületcsoportok, az egyre szaporodó készítmények mindegyike a ciklooxigenáz enzimrendszerek bénításával és a prosztaglandin produktumok csökkentésével hatnak. A különböző vegyületcsoportok gátló hatása a két eltérő COX izoform enzimrendszerre nem azonos arányban érvényesül. A COX-1 izoformot legintenzívebben az indometacin és piroxikám gátolja, így természetesen ezeknél várható a leggyakoribb gastrointestinalis mellékhatás.
Az utóbbi években COX-2 szelektív NSAID-ok klinikai alkalmazására is sor került. Ezek a gyógyszerek rendelkeznek a NSAID-okra jellemző gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatással és a terápiás adagban jelentősen kisebb mértékben akadályozzák a cytoprotekcióban meghatározó szerepet játszó prosztaglandin E2 expresszióját a gyomornyálkahártyában.
A közelmúltban a COX-2 enzim struktúra megismerésén alapuló specifikus gátló hatással rendelkező újabb készítmények (celekoxib, rofekoxib) kerültek a klinikai gyakorlatba. A szelektív és specifikus COX-2 gátló hatásnak köszönhető, hogy alkalmazásuk során a várható gastroduodenalis nyálkahártya károsodások aránya, a kórházi kezelést igénylő szövődmények, vagy akár az életet veszélyeztető komplikációk gyakorisága is drámaian csökkenthető. A COX-2 specifikus nemszteroid gyulladásgátló széles körű, hosszan tartó nyomonkövetéssel egybekötött klinikai elemzései jelenleg még hiányoznak, de egyértelmű, hogy igen értékes elemei a terápiás armamentáriumnak [19].
A specifikusan ható, COX-2 gátlók nyilvánvalóan nem panaceák, de lehetőséget nyújtanak magas veszélyeztetettségű, súlyos mozgásszervi betegségekben szenvedők életminőségének javítására, kivédhetők a drámai gastroduodenalis mellékhatások és jelenleg még csak teoretikusan, de megnyitják az utat a jelentős colorectalis carcinoma veszélyt hordozók hosszantartó preventív gyógykezelésére is.
A közelmúltban megjelent, illetve a jövőben regisztrálásra kerülő újabb COX izoformok megismerése szakmai indokot jelent a kezelések újraértékelésére [13].

IRODALOM:

1. Vane J. R., Botting R., Emery P.: Clinician's manual on COX-2 inhibition and arthritis. Science Press London, 3-47 ( 1999). - 2. Dobson Sz.: A COX-2 specifius inhibíció (C-2SI) és klinikai jelentősége. Gyógyszerészet okt. 1-4. (1999) - 3. Brooks P., Emery P., Evans J, F. et al: Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Rheumatology 38, 779-788 (1999). - 4. Yane J., R.: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin like drugs. Nature 231, 232-235 (1971). - 5. Wolfe M.M(Editorials): Cyclooxygenase 2 Selective Inhibitors: Panacea or Flash in the Pan? Gastroenterology 117, 1002-1014 (1999). - 6. Hawkey C. J.: COX-2 inhibitors. Lancet 353, 307-314 (1999). - 7. Luong C., Miller A., Barnett J. et al: The structure of human cyclooxygenase-2. Conservation and flexibility of the NSAID binding site. Nat. Struct. Biol. 3, 927-933 (1996). - 8. Picot D., Loll J., Garavito M.: The X-ray crystal structure of the membrane structure of thc mcmbrane protein prostaglandin H2 synthase-1. Nature 367, 243-249 (1997). - 9. Donelly M. T., Hawkey C. J.: Revicw article: COX-2 inhibitors-a new generation of safer NSAIDs? Aliment Pharmacol Ther 11, 227-236 (1997). - 10. Geiss G. S.:Update on clinical dcvelopments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor: what can we expect? J. Rhcumatol 26, (Suppl 26), 31-36 (1999). - 11. Stewart W. F., Kawas S., Corrada M. et al.: Risk of Alzheimer's disease and duration of NSAID use. Neurology 48, 626-632 (1997). - 12. Wolfe K. M. M., Lichenstein D. R., Singh G.: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antünflammatory drugs. N. Eng. J. Med. 340, 1888-1899 (1999). -13. Willoughby D. A., Moore A. R., Colville-Nash P R .: COX-1, COX-2, and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease. Lancet 355, 646648 (2000). -14. Steinbuch G et ul,: Cclccoxib rcduccs colorcctal polyp counts in familial adenomatous polyposis. N. Eng. J. Med. 342, 19461952 (2000). - 15. Chan F. K., Sung J J., Chung S. C.: et al: Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori befon nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 350, 975-979 (1997). - 16. Moore R, A., Phillips C, J.: Cost of NSAID adverse effect to the UK National Health Service. J. Med. Economics 2, 45-55 ( 1999). - 17. Singh G., Ramey D. R., Triadafilopoulus G., et al.: GI SCORE: a simple self assessment instrument to quantify the risk of scrious NSAID-related GI complications in RA and OA. Arthritis Rhcum 41, Suppl: S75. Abstract. ( 1998). - 18. Damman H. G.: Die bevorzugte COX-2 Hemmung: ihre klinische Relevanz für die gastrointcstinale NSAR-Toxizitát. Z. Gastroentcrol. 37, 45-58 (1999). - 19. Simon L,E. (Editorul): Risk factors and currcnt NSAID use. J. Reumatol. 26, 1429-1431 (1999). - 20. Lanza L, F.: A guidelinc for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Amer. J. Gastroentcrol. 93, 2037-2046 ( 1998). - 21. Poór Gy.: A szelektivitás, mint korunk terápiás irányelve. (Belák Sándor emlékelőadás) Magyar Reumatológia 41, 79-84 (2000). - 22. Langman M, J., Jensen D. M., Watson D. J. et al.: Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 282, 1929-1933 (1999). - 23. Brooks P., Emery P., Evans J. F et al: Interpreting thc clinical significance of the differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Rheumatology 38, 779-788 ( 1999). - 24. Nagy Gy., Juhász L.: Jelentés a hazai endoszkópos vizsgálatokról LAM 10, S 18-519 (2000). - 25. Gabriel S. E., Wagner J.: Cost and effectivencss of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: the importance of reducing side effects. Arthritis Care and Research 10, 56-63 ( 1997). - 26. Gömör B., Simon L., Lonovics J., Nemesánszky E.: A nem szteroid gyulladásgátlók. Medicom, Budapest 201-203. (1995). - 27. Gömör B., Lonovics J., Nemesánszky E., Simon L.: A nemszteroid gyulladásgátlók gasztrointesztinális mellékhatásainak megelőzése és kezelése. Medicom, Budapest, 39-42 (1999) - 28. WHO ADR Newsletter 2, 6 (1999) - 29. Silverstein F. E., Faich G., Goldstein J L. et al.: Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and reumatoid artritis (The CLASS study) JAMA - Express 284, 1-19 (2000).

Visszatérhet archív anyagaink listájához, ha ide kattint.

© Kéri Pharma